再生障礙性貧血（Aplastic Anemia，AA）是一組以造血幹/祖細胞損傷、外周血全血細胞減少為特征的骨髓造血功能衰竭性疾病。免疫介導的造血抑制是AA最常見的、目前研究最多的發病機制。臨床上30%~80%的AA患者免疫抑制治療（mmunosuppressive therapy，IST）有效，IST主要包括抗人胸腺細胞球蛋白（Antihuman thymocyte globulin，ATG）和環胞菌素A（Cyclosporine A，CsA），但仍有相當部分患者對IST無反應，或應用ATG後相當一段時間造血功能尚不能恢複，應用雄激素和補腎中藥後常獲得顯著療效[1]，這說明由造血幹細胞缺陷或幹細胞池耗竭引起的骨髓衰竭也是AA不可忽視的重要因素[2]。我們提出：AA在疾病發生發展過程中可大緻分為以異常免疫為主和以骨髓衰竭為主這樣兩個階段。以異常免疫為主應加用IST治療，以骨髓衰竭為主應加用雄激素治療。但迄今臨床尚無實用的用于選擇IST和/或雄激素治療的可靠預測方法，建立這樣一種方法将有利于合理用藥并提高臨床療效。我們研究和評價了外周血T細胞亞群、Th1/Th2、T-bet和GATA-3基因表達為主的多變量指标的預測價值，并結合中西醫臨床診斷标準，試圖建立一個綜合臨床診斷、免疫學和分子生物學指标的多變量模型，提供AA選擇用藥的預測方法。

病例和方法

2.雄激素和免疫抑制劑有效組的Logistic回歸方程及ROC曲線分析

2.1 預測概率

通過回歸分析進行預測率的計算[6]，最後确定lg(T-bet/b-actin)、lg(T-bet/GATA-3)、Th1/Th2、CD3 CD8 （%）和CD3 HLA-DR （%）共5項最有意義的指标做為預測指标（表2）。

對療效肯定、能明确區分為雄激素和免疫抑制劑有效的病例（共19例，男11例，女9例，年齡20~59歲，中位年齡30歲，病程6~205個月，中位病程16個月，SAA 12例，mAA 7例，應用雄激素9例，IST 10例）進行分析，得出回歸方程，總預測率是88.9%。

P=[1 e-(113.71 20.587×中醫辨證分型-18.648×西醫診斷-1.231×lg(T-bet/β-actin) 0.52×lg(T-bet/GATA-3) -0.164×CD3 HLA-DR (%) 0.346×Th1/Th2-0.514×CD3 CD8 (%))]-1

其中中醫辨證腎陽虛取值“2”，腎陰虛取值“3”；西醫診斷SAA取值“2”，mAA取值“3”。

根據臨床實際，确定所要求的真陽性率或假陽性率，使用線性内插法求出診斷點[6]。根據臨床實際取假陽性率為0.10後設定診斷點，可得：P=0.83205164（≈0.832）。

若P≥0.832，則為免疫紊亂狀态（IST有效），應加用IST；

若P<0.832，則為骨髓衰竭狀态（雄激素有效），應加用雄激素。

用某再障患者的各協變量觀察值代入Logistic回歸方程，求出其預測概率值，并且與診斷點P比較，得出該個體的診斷。舉例說明，mAA患者林某，中醫辨證腎陽虛型，已測出lg(T-bet/b-actin)、lg(T-bet/GATA-3)、Th1/Th2、CD3 CD8 （%）和CD3 HLA-DR （%）等5個值，一起代入上式，其中mAA取值“3”，腎陽虛型取值“2”，得P為0.9，此值大于0.832，提示臨床治療應加用IST。

2.2 新預測系統和老診斷系統的比較

以中西醫診斷标準作為老診斷系統，以上回歸方程結果為新預測系統，使用SPSS的ROC Curve過程作ROC曲線分析，金标準的診斷結果為狀态變量。結果如圖1所示。老診斷系統的曲線下面積為0.713，明顯小于新預測系統的曲線下面積0.925，說明新預測系統準确率明顯高于老診斷系統（P=0.003）。

2.3 AA的免疫異常和骨髓衰竭階段

利用回歸分析，同時得出了治療模型預測的分類圖，如圖2可知，0代表雄激素有效組（骨髓衰竭狀态），1代表IST有效組（免疫紊亂狀态），而橫軸則表示根據模型計算出的IST有效的概率，由圖1明顯所見，大多數值都可以明顯地從0.5處區分開來，但我們還不能從0.5處将其一分為二，仍有少量數值不能正确判别，表明再障病人确實可以大緻分為以異常免疫為主和以骨髓衰竭為主兩種狀态，而且存在異常免疫依然存在而骨髓衰竭已然開始的“過渡”階段。

讨論

AA的發病機制有造血幹/祖細胞減少或缺陷、造血微環境缺陷和免疫異常等三方面。免疫介導的造血抑制是AA最常見的、目前研究最多的發病機制。異常細胞毒性T細胞（CD3 CD8 T）的激活分泌大量造血負調控因子導緻骨髓内造血幹/祖細胞耗竭是目前AA主要的發病機制[7]。由于轉錄調控因子T-bet和GATA-3的表達異常，導緻Th細胞向Th1方向偏轉[8]，并引起細胞毒性T細胞的活化，IFN-γ等造血負調控因子分泌增加，患者體内高水平的 IFN-γ可上調 CD34 細胞 Fas 抗原表達，從而導緻骨髓造血功能衰竭。這些研究成果是導緻免疫抑制劑（如ATG/ALG，CsA）在AA治療中的應用，并取得了較好的療效的原因。

2000-2006年美國血液學年會和其ASH文集[2,9-10]、2003年英國血液病學标準委員會發布的AA診治指南[11]中對于AA的臨床治療，主要用免疫抑制劑（ATG 或 CsA）和骨髓移植，雄激素已極少應用，僅作為“補救”或“替代”治療措施；因此目前臨床實踐中存在着面對AA病人如何選擇治療方案的困惑，臨床醫生在對AA患者選擇IST或雄激素治療缺乏相關證據的支持，國内醫院也有所有AA病人都應用IST的傾向。

根據多年的中西醫臨床實踐我們提出：AA在疾病發生發展過程中大緻可分為以異常免疫為主和以骨髓衰竭為主這樣兩個階段，前一階段應以IST 活血解毒補腎中藥為主治療；後一階段應以補腎中藥 雄激素為主治療。大部分VSAA病人在用ATG後相當長一段時間造血功能尚未恢複說明，IST可能抑制體内異常的免疫反應，截斷發病機制鍊條，而補腎中藥 雄激素可促進骨髓造血功能的恢複。所謂異常免疫狀态是指AA患者體内可能存在的如下病理機制：抗原刺激→Th1增多→IFN-γ和IL-2分泌增加→CD8 增殖、TNF分泌增加→Fas與FasL介導造血細胞凋亡→骨髓造血功能衰竭[12]。在此過程中異常免疫狀态的典型特征是“細胞因子風暴”，而後是以骨髓衰竭為主狀态。“細胞因子風暴”抑制造血的作用可能存在于AA病情變化的始終，但可能并不總是AA的主要矛盾。我們的理論假設所包含的兩種狀态是按照由免疫異常至骨髓衰竭發展變化的。AA是一種保留足夠的造血幹細胞的骨髓功能衰竭性疾病，因為臨床所見，中西醫結合治療可以使絕大多數AA患者獲效。所以不能忽略免疫異常導緻的骨髓造血幹細胞耗竭後出現的骨髓衰竭狀态，一部分AA病人應用IST無效可能對應的就是這種狀态，或者其發病與免疫無關。當然，異常免疫和骨髓衰竭這兩種狀态不可能完全區分開來，也可能存在過渡狀态，因為我們提出以異常免疫為主和以骨髓衰竭為主的說法，是來說明兩種狀态是關系密切的，應該放在同等重要的地位來考慮。

本文的目标是建立一種AA治療選擇IST和/或雄激素的可靠預測方法。我們的研究從IST和雄激素治療有效的病例入手，通過對以上所篩選的敏感指标進行分析，做出Logistic回歸方程及ROC曲線分析，求出免疫抑制劑和雄激素有效的病例的方程，對應于我們所提出的AA患者的兩種狀态（異常免疫為主或骨髓衰竭為主）的假設。SPSS的ROC曲線分析實際上是多變量（Logistic回歸或判别分析）模型和單變量（ROC曲線）模型的組合。前者分析單或多協變量觀察值并且産生含預測概率的變量（最終結果），後者把前者的預測概率變量作為檢驗變量（最初分析變量）進行ROC曲線分析。通過尋找敏感的指标，綜合利用多項指标對病人作出診斷，能大大提高正确診斷的敏感性。

在判别方程的建立上，SPSS的ROC曲線模型可以自由和方便地設定單個或多個診斷點。我們按照臨床實際要求設定判别方程，即在假陽性率R為0.10，取的P值為0.832。解釋為若P值大于或等于0.832時，患者判定為免疫抑制為主狀态，應加用IST治療，中藥選用補腎解毒中藥；若P值小于0.832時，患者判定為骨髓衰竭為主狀态，應加用雄激素治療，中藥選用補腎活血中藥，此時的假陽性率為0.10。SPSS的ROC曲線模型的診斷更符合臨床診斷的客觀實際。

參考文獻

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唐旭東簡介：中醫藥傳承博士後，中西醫結合臨床專業博士學位，中國中醫科學院西苑醫院血液科副主任醫師，合作導師麻柔主任醫師。主要研究放向:再生障礙性貧血，骨髓增生異常綜合征，血小闆減少症；白血病，淋巴瘤，多發性骨髓瘤等惡性腫瘤化療的中藥解毒增效治療。

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