吉林大學第一醫院淋巴瘤專病聯盟于2021年8月28-29日以線上會議的形式舉辦第7屆吉林省淋巴瘤高峰論壇暨CSCO抗淋巴瘤專家委員會巡講。本次論壇彙聚全國多位血液病專家，聚焦淋巴瘤靶向治療新進展與臨床選擇。本次會上，複旦大學附屬腫瘤醫院李小秋教授就“淋巴瘤分子病理進展與臨床治療指導”進行演講，醫脈通将報告的主要内容整理如下。

彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）分子病理進展

由于40%左右的DLBCL患者接受R-CHOP方案治療後療效不佳，因此如何識别DLBCL的異質性，在分子層面對DLBCL進行分型，指導DLBCL的精準治療是目前重要的研究方向。2000年誕生的DLBCL的細胞起源（COO）分型将DLBCL分為GCB型、ABC型和未能确定細胞來源的第三種類型。

基因表達譜（GEP）技術可确定細胞來源，通過分析B細胞分化不同階段或者共同表達的特定轉錄标志物進行分型。但GEP也存在價格昂貴的特點，需要尋找替代方法。2014年誕生的NanoString技術可通過20個基因mRNA表達（Lymph2CX）對DLBCL患者進行COO分型，其結果與GEP的吻合度高達95%，不僅無需逆轉錄及其他酶促反應即可直接讀取mRNA表達量，而且能檢測福爾馬林固定、石蠟包埋的（FFPE）樣本。國内近期開發了一種利用定量PCR檢測基因表達水平，确定患者疾病分型的技術。該檢測技術與GEP吻合度較高，同樣可有效區分DLBCL疾病分型，其未來使用前景值得關注。

GEP不僅可檢測DLBCL的疾病分型，同樣可檢測免疫微環境，指導DLBCL的治療。一項研究将複發難治（R/R）DLBCL患者根據免疫微環境複雜程度分為兩組，研究結果顯示兩組患者接受R-CHOP方案治療預後接近，但是免疫微環境複雜的R/R DLBCL患者接受免疫調節劑Avadomide（CC-122）治療的預後顯著優于免疫微環境不複雜的R/R DLBCL患者。GEP檢測的免疫微環境情況同樣可有效指導DLBCL患者的治療策略。

近年來相關研究團隊同樣嘗試根據基因突變情況對DLBCL患者進行分型，其中代表性的為2018年提出的Staudt分型（BN2型、EZB型、MCD型、N1型）和Shipp分型（Cluster1-5型）。其中MCD型DLBCL多見于免疫特許部位，如中樞神經、睾丸、乳腺、皮膚。這一類DLBCL往往存在CD37突變，無BCL2和MYC的高表達，同時與EB病毒感染無關。近期同樣有研究顯示，包括MYD88、CD79B在内的部分基因突變與DLBCL的中樞神經系統（CNS）複發相關，因此臨床上需要重視MCD型DLBCL患者的CNS複發，及時進行預防。

2020年ICML會議上Staudt教授團隊又對Staudt分型進行了更新，新增了A53和ST2兩種亞型。随後Staudt教授又發表文獻将EZB型分為MYC陽性和MYC陰性兩種類型，并提出對于不同DLBCL亞型可采取對應的靶向治療策略。但DLBCL患者的分型相對複雜，同一患者可能同時具有多種分子分型。如何更好地對DLBCL患者進行分層，仍是目前DLBCL研究中的一項挑戰。

2019年發布的一篇文獻根據體細胞超突變情況，将DLBCL患者分為SHM1-4共4種亞型，其中SHM1、2兩種亞型預後較差，SHM3、4兩種亞型預後較好。同時該分型方法不受COO分型和基因突變分型的影響，無論DLBCL患者COO分型和基因突變分型情況如何，SHM1、2型的患者預後均較差，SHM3、4型的患者預後均較好。

李小秋教授表示，DLBCL中BCR受體信号通路的調節值得更多的關注。近期相關研究顯示，DLBCL中BCR受體信号通路調節受到膽固醇代謝影響，通過使用抑制膽固醇合成的二甲雙胍可有效抑制BCR信号通路的傳導，影響腫瘤細胞的生長。一項對照性研究納入100例同時具有糖尿病的DLBCL患者，在标準治療方案的基礎上随機分配分别接受二甲雙胍或其他降糖治療。兩組患者基線特征接近，但是接受二甲雙胍治療的DLBCL患者總緩解率（ORR）（88% vs 68%；P=0.0003）和完全緩解（CR）率（84% vs 48%；P=0.0283）顯著更高，無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）同樣更長。此外，研究中接受二甲雙胍的DLBCL患者BCR信号通路相關表達更低。

另有相關研究顯示，DLBCL中BCR受體信号通路的調節可影響葡萄糖的代謝。相關研究顯示，少量DLBCL患者PET-CT檢測顯示SUV值并不高，這部分患者的BCR信号通路相對沉默。對于這部分糖代謝相對不活躍的DLBCL患者，BTK抑制劑和PI3K抑制劑的使用效果可能相對不佳。此外，相關研究顯示BCR信号通路調節還可影響PD-L1的表達，BCR信号通路的活化還可刺激PD-L1水平的上調。

EBV陽性DLBCL多發于老年患者，侵襲性較高，預後較差，中位OS約為24個月。R-CHOP方案和CHOP方案治療EBV陽性DLBCL患者效果均劣于EBV陰性DLBCL患者。相關研究顯示EBV陽性DLBCL的PD-L1過表達，但是BCR信号通路靜默，這可能是由于抗原捕捉/呈遞缺陷導緻的，因此BTK抑制劑和PI3K抑制劑在這部分患者中的療效不佳。目前EBV陽性DLBCL患者PD-L1過表達的機制尚不清楚。

雙打擊淋巴瘤（DHL）/雙表達淋巴瘤（DEL）分子病理進展

相關研究顯示，DHL患者與非DHL患者的GEP存在一定差異。GEP檢測顯示，GCB型DLBCL患者中約27%的患者為DHL患者，高于FISH檢測的GCB型DLBCL患者中約12%的DHL患者比例。2020年發表的一篇研究顯示，目前DHL定義下MYC蛋白40%的陽性阈值可能偏低，70%的陽性阈值具有更好的臨床相關性，可提高臨床診斷的可重複性，對預後的預測更加理想。未來DHL患者免疫組化中BCL2蛋白和MYC蛋白的陽性阈值可能需要進行一些修訂。

近期相關研究顯示，MYC過表達與BCR信号通路調節同樣存在關聯。BCR信号通路的活化可導緻MYC過表達，而MYC過表達同樣會産生正反饋，刺激BCR信号通路活化。相關體内體外試驗顯示，DLBCL患者的MYC過表達受到了BCR信号通路活化的影響，而抑制BCR信号通路也可能降低DLBCL患者MYC蛋白的表達水平。因此BTK抑制劑或PI3K抑制劑治療MYC過表達DLBCL患者有可能導緻MYC蛋白表達水平下降，逆轉不良預後。

外周T細胞淋巴瘤（PTCL）分子病理進展

PTCL具有多種亞型，全球不同地區PTCL亞型的占比各不相同。中國NKT細胞淋巴瘤（NKTCL）、外周T細胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（AITL）、間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）相對較多。不同的PTCL的GEP同樣存在較大的異質性，37%形态學診斷的PTCL-NOS分子表型可歸入其他亞型，AITL與PTCL-NOS也容易發生診斷混淆。具有相同基因突變的PTCL同樣存在較大的異質性，例如ALK陰性ALCL就是一組生物學異質性較強的疾病。

近期相關研究顯示，PTCL-NOS患者同樣可以根據細胞起源分類、基因表達譜情況和基因突變譜特征進行分層。其中PTCL-GATA3常有CDKN2A/B-TP53軸及PTEN-PI3K路徑抑癌基因突變，以及STAT3和MYC基因擴增，預後較差；PTCL-TBX21常有細胞毒相關基因以及調節DNA甲基化基因異常，預後較好，這部分患者可以嘗試通過表觀遺傳學藥物進行幹預，改善預後。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院趙維莅教授團隊近期發表研究，對我國較為常見的NKTCL進行分子分型，并根據分子分型結果指導治療策略，使用相應的組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑或免疫檢查點抑制劑進行幹預，改善NKTCL患者的預後。韓國的研究團隊近期也發表研究，根據免疫微環境将NKTCL分為免疫耐受型、免疫逃逸A型、免疫逃逸B型、免疫沉默型4種類型。免疫耐受型、免疫逃逸A型、免疫逃逸B型的NKTCL患者适合接受免疫檢查點抑制劑的幹預，而免疫沉默型NKTCL患者對免疫檢查點抑制劑的反應不佳。

總結

李小秋教授最後總結道：近年來淋巴瘤分子病理研究進展的陸續湧現，将為未來淋巴瘤的精準治療策略提供更精确的指導。未來淋巴瘤患者的治療也需要“對症下藥”，綜合患者基因表達、基因突變、免疫微環境情況選擇最合适的治療策略。

李小秋 教授

• 複旦大學附屬腫瘤醫院病理科副主任、淋巴造血病理專科負責人

• 主任醫生、教授、博士生導師

• 中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會副主任委員，血液腫瘤專業委員會常務委員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）抗淋巴瘤聯盟常務委員

• 中華醫學會病理學分會淋巴造血系統病理學組副組長，腫瘤學分會淋巴血液學組委員

• 中國醫療保健國際交流促進會病理專業委員會常務委員

• 上海市抗癌協會淋巴瘤專業委員會副主任委員

• 《世界衛生組織頭頸部腫瘤分類》（第4版，2017）和《世界衛生組織消化系統腫病分類》（第5版，2019）編委

更多精彩资讯请关注tft每日頭條，我们将持续为您更新最新资讯!