作者：趙豔春 劉珂佳

今年6月5日，“中國CAR-T第一股”南京傳奇生物于美國納斯達克上市；7月10日，核心産品為EAL®（治療肝癌的多靶細胞免疫治療産品）的永泰生物于香港聯合交易所（下稱“港交所”）主闆上市；8月17日，緻力開發用于血液腫瘤和實體腫瘤的細胞免疫療法的藥明巨諾也透露了其已向港交所遞交上市申請的消息。一時間，免疫細胞療法的關注度持續提升。近幾年，作為人類攻克腫瘤征途中的重要突破點之一的免疫細胞療法發展迅速，确實為一些疑難疾病的治療帶來了新的希望。與技術發展相呼應的，是一方面免疫細胞治療領域廣受資本追捧，另一方面對該領域的政策和監管也在不斷完善。

一般來講，腫瘤的治療模式有兩種，一是細胞殺傷，二是細胞調節。傳統手術、化療、放療等治療方法屬于前者，對病人的身體存在一定的傷害；後者以提高機體的生物反應能力（包括免疫能力）為目的，控制腫瘤發展，對病人的損傷較小，免疫治療就是其中之一。免疫細胞療法的思路大緻又分為兩種：一種是把腫瘤的特征“告訴”免疫細胞，讓它們去搜尋、殺傷；另一種能讓免疫細胞不被麻痹，繼續攻擊腫瘤細胞。第一種思路的代表是目前融資市場比較熱的CAR-T療法，例如南京傳奇生物，即為主攻CAR-T療法産品的生物制藥公司。第二種思路的代表是PD-1抗體藥物。這種藥物能阻斷腫瘤細胞對T細胞的“欺騙”，讓T細胞恢複對腫瘤細胞的殺傷力。

2016年4月，滑膜肉瘤患者魏某去世的消息将免疫細胞治療頂上了風口浪尖。由于當時我國對該領域的監管不足，一些研究機構或醫院在缺少大規模臨床試驗的情況下，直接将免疫細胞治療技術進行臨床應用。魏某生前在北京某醫院接受的“DC-CIK生物免疫療法”即是免疫細胞療法的一種。

縱觀國内細胞治療企業的融資曆史，不難發現，細胞治療領域的融資從2014年左右開始起步，上述事件後，原國家衛生計生委（下稱“國家衛計委”）緊急叫停免疫細胞療法臨床應用，投融資市場熱度受到了較大影響。此後，從2018年的諾貝爾生理學或醫學獎授予了腫瘤免疫療法研究者[1]，到免疫聯合化療首次在小細胞肺癌中獲得成功，再到國家藥品監督管理局（下稱“國家藥監局”）批準了進口免疫治療藥物“O藥”[2]和“K藥”[3]上市，國内細胞治療企業融資額出現急劇增長，一直到2019年，腫瘤免疫細胞治療領域投融資熱度持續。截至2020年4月，國内細胞治療企業累計發生融資事件90餘起，總融資額達73.5億元。根據弗若斯特沙利文報告，中國的細胞免疫治療産品市場規模預計于2021年至2023年由人民币13億元增至人民币102億元，随着更多細胞免疫治療産品獲批，市場預計于2030年達人民币584億元。

注：2021年預計至2023年預計複合年增長率181.5%；2023年預計至2030年預計複合年增長率28.3%。

除技術本身的發展外，免疫細胞治療技術一直是政策及監管敏感的行業，政策及監管的變化對免疫細胞治療領域投融資業務具有重大影響。以受魏某事件影響的收購案為例，2016年3月，某細胞基因工程股份有限公司A公司原定以11億元收購上海某生物技術有限公司B公司100%股權；事件發生後，A公司收到上交所問詢函，因B公司為涉事醫院細胞免疫技術的支持者，上交所要求A公司說明開展細胞治療業務的合規性。2016年6月A公司作出回複，宣布取消收購B公司。依據其回複，A公司是通過與醫院合作進行免疫細胞的研發，僅為細胞培養環節的技術服務商，其本身并不從事免疫細胞技術的臨床應用。

不同國家對免疫細胞治療産品和技術的監管方式各有不同，但總體分為兩條途徑，一種是作為産品，由藥品監管部門進行臨床準入監管審批；另一種方式則将其作為一種醫療技術， 由衛生部門進行監管，醫療機構可依法自行決定臨床應用。我國采取了“雙軌制”監管方式[4]，即免疫細胞療法[5]既可通過醫學産品的形式獨立于藥物、醫療器械由國家藥監局監管，也可以作為醫療技術由國家衛健委進行監管，以确保其安全有效性。

免疫細胞治療技術方面，我們經曆了監管空白、準入審批、限制在臨床研究領域三個階段。

1.準入審批（2009年3月-2015年6月）

2009年3月2日，原國家衛生部（已被撤銷）頒布《醫療技術臨床應用管理辦法》（文号：衛醫藥發[2009]18号）（下稱“2009《臨床應用管理辦法》”），明确規定我國建立醫療技術臨床應用準入和管理制度，對醫療技術實行分類、分級管理。2009年5月22日，原國家衛生部發布了《首批允許臨床應用的第三類醫療技術目錄》（文号：衛辦醫政發[2009]84号，已于2015年廢止），免疫細胞治療技術因其“涉及重大倫理問題，安全性、有效性尚需經規範的臨床試驗研究進一步驗證”被列為第三類醫療技術。依據2009《臨床應用管理辦法》，第三類醫療技術首次臨床應用前需經曆申請、審核、審定、登記四個階段。具體而言，首先由符合一定條件的醫療機構提出醫療技術臨床應用能力技術審核申請；後由衛生部指定或組建的技術審核機構進行技術審核；之後由衛生部對該醫療技術臨床應用進行審定；最後，審定通過後由該醫療機構到核發其《醫療機構執業許可證》的衛生行政部門辦理醫療技術登記，經登記後醫療機構方可在臨床應用相應的醫療技術。

實際上，根據原國家衛計委2018年1月4日在其官網發布的“關于政協十二屆全國委員會第五次會議第0543号（醫療體育類056号）提案答複的函”，由于申報的醫療機構缺乏科學規範的臨床研究結論和循證依據支持，截至2018年1月4日，原國家衛計委并未批準任何醫療機構開展該技術的臨床應用。

2.限制于臨床研究（2015年6月至今）

2015年6月29日，原國家衛計委發布了《關于取消第三類醫療技術臨床應用準入審批有關工作的通知》（文号：國衛醫發[2015]71号）（下稱“《通知》”）及《限制臨床應用的醫療技術（2015版）》。依據該《通知》，原國家衛計委取消第三類醫療技術臨床應用審批；除禁止類與限制類外的第三類醫療技術，醫療機構對本機構醫療技術臨床應用和管理承擔主體責任。《限制臨床應用的醫療技術（2015）版》規定：“未在上述名單内的《首批允許臨床應用的第三類醫療技術目錄》其他在列技術，按照臨床研究的相關規定執行。”細胞免疫治療技術在列于《首批允許臨床應用的第三類醫療技術目錄》，而未列于《限制臨床應用的醫療技術（2015）》，屬于上述“其他在列技術”，故隻能限定于臨床研究，而不得進入臨床應用。

根據國家衛計委、國家食藥監局、國家中醫藥管理局于2014年10月16日聯合發布的《醫療衛生機構開展臨床研究項目管理辦法》（文号：國衛醫發[2014]80号），臨床研究實行醫療衛生機構立項審核制度，經醫療衛生機構批準立項的臨床研究方可在該機構内實施，具體重要流程分如下五步：

• 第一步：由醫療衛生機構依法執業的醫務人員提出立項審批，并向所在醫療衛生機構提交申請材料；
• 第二步：醫療衛生機構組織倫理委員會遵循倫理審查原則，對臨床研究項目進行倫理審查，并形成書面審查記錄和審查意見；
• 第三步：臨床研究項目經倫理審查通過後，由醫療衛生機構臨床研究管理部門提交臨床研究管理委員會審核；
• 第四步：臨床研究項目經醫療衛生機構審核立項的，醫療衛生機構應當與臨床研究項目負責人簽訂臨床研究項目任務書；醫療衛生機構受其他機構委托、資助開展臨床研究或者參與多中心臨床研究的，應當與委托、資助機構或多中心臨床研究發起機構簽訂臨床研究協議，明确雙方權利、義務及責任分擔等，項目資金應當納入項目負責人所在醫療衛生機構統一管理；
• 第五步：醫療機構批準臨床研究項目立項後，應當在30日内向核發其醫療機構執業許可證的衛生計生行政部門（含中醫藥管理部門）進行臨床研究項目備案。

簡而言之，以免疫細胞療法為主業的企業，其無資格獨立進行臨床研究，更無法将其享有的細胞療法技術獨立進行臨床應用或商業化。該類企業可以與醫療衛生機構合作進行臨床研究，在臨床研究過程中提供細胞培養等技術服務。

2016年5月4日，國家衛計委召開了關于規範醫療機構科室管理和醫療技術管理工作的電視電話會議，重申了上述觀點。會議稱，未在《限制臨床應用的醫療技術（2015版）》名單内的《首批允許臨床應用的第三類醫療技術目錄》其他在列技術（主要指自體免疫細胞治療技術等），按照臨床研究的相關規定執行。國家衛計委緊急叫停免疫細胞療法臨床應用，許多原本進行細胞免疫治療的腫瘤患者，也隻能被緊急叫停。

2019年3月29日，國家衛健委發布《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）》（征求意見稿），依據該管理辦法征求意見稿，開展體細胞治療臨床研究和轉化應用的醫療機構及其臨床研究項目和轉化應用項目均應當具備相應條件，在國家衛健委備案，并在備案項目範圍内開展體細胞治療臨床研究和轉化應用。該管理辦法如果落地，意味着緊急叫停的免疫細胞治療技術，或有存在放開的可能性。

從政策及監管層面來看，截止目前，免疫細胞治療技術僅限于臨床研究，将免疫細胞治療技術轉化為産品，通過國家藥監局審查并成功上市成為以免疫細胞治療為主營業務的生物醫藥企業實現商業化的現實出路。在這方面，國内的政策和監管大概經曆了下述發展。

1999年5月26日，國家藥監局出台了《新生物制品審批辦法》，并在2002年10月30日發布的《藥品注冊管理辦法》（試行）中正式将體細胞治療及其制品列為生物制品類别，曆經修訂，該分類一直沿用至今。因此，國家藥監局對于體細胞産品上市途徑的态度始終未變，即按照生物制品申報。

2003年3月20日，原國家食藥監局發布《人體細胞治療研究和制劑質量控制技術指導原則》，并開始受理各單位關于人體細胞治療産品的研究和注冊申請。

為打開細胞治療相關研究和産品的出路，2017年12月18日，原國家食藥監局發布《細胞治療産品研究與評價技術指導原則（試行）》，對細胞治療産品[6]按照藥品管理相關法規進行研發時的技術要求進行了總體闡述。該指導原則重新啟動細胞治療産品的研究和注冊申請，并對拟作為藥品進行産品化、産業化生産的細胞治療産品所需具備的條件作出詳細規定，符合相關規定的産品即可上市。

2019年1月4日，國家衛健委在“對十三屆全國人大一次會議第6238号建議的答複”中也體現了我國對免疫細胞療法的“雙軌制”監管。即由國家衛健委對醫療機構自行研發制備并在醫療機構内開展的體細胞治療進行監管，對按照藥品生産的體細胞制劑依照原國家藥監局發布的《細胞制品研究與評價技術指導原則（試行）》申請臨床試驗和上市許可。

2020年7月6日，國家藥監局藥品審評中心發布關于公開征求《免疫細胞治療産品臨床試驗技術指導原則》（征求意見稿）意見的通知，該征求意見稿規定了免疫細胞治療産品臨床試驗設計及研究規則，以期為藥品研發注冊申請人及開展藥物臨床試驗的研究提供更具針對性的建議和指南。

以主營業務為細胞免疫治療的永泰生物制藥有限公司（下稱“永泰生物”）為例，根據其H股上市招股書，永泰生物核心産品為EAL®（治療肝癌的多靶細胞免疫治療産品），該産品已于2017年10月獲得IND（Investigational New Drug）[7]批件，2018年9月進入Ⅱ期臨床試驗，永泰生物計劃于2021年上半年前完成中期數據分析，并向國家藥監局申請有條件批準上市。

綜上所述，我們認為我國對免疫細胞治療實施“雙軌制”監管，但鑒于自2015年起監管部門将免疫細胞治療技術限定在臨床研究領域而不允許臨床應用，生物醫藥企業将細胞免疫治療技術轉化為生物制品并通過國家藥監局審查後上市是目前合法合規的将免疫細胞治療技術商業化的現實出路。無論是投資者還是企業本身，對于主營業務為免疫細胞治療的生物醫藥企業，可以分生物制品和技術兩個方面來考察企業的業務模式，且均應根據政策監管動态審慎核查企業業務的合法合規性及業務模式的可持續發展性。從投資者角度，當其拟與被投企業或原股東約定經營核算指标時，對于生物制品産品方面，可以考慮以企業臨床試驗階段、臨床試驗所獲數據、IND申請批複數量等作為量化指标；對于免疫細胞療法技術方面，可能更需要參考免疫細胞領域的科研人員的意見，對被投企業的技術研發模式的科學程度予以評估。

[注]

[1] 2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予了德克薩斯大學的研究者詹姆斯·艾利森（James P.Allison）教授和日本京都大學的本庶佑（Tasuku Honjo）教授，以表彰他們在癌症免疫治療方面所作出的貢獻。

[2] 2018年6月15日，國家藥監局批準了納武利尤單抗注射液進口注冊申請，這一藥物在美國的商品名叫Opdivo。

[3] 2018年7月25日，國家藥監局批準了默沙東PD-1單抗Keytruda（帕博利珠單抗）-Pembrolizumab的中國上市申請。

[4] 日本也采取細胞治療“雙軌制”監管。

[5] 細胞免疫治療是一種将免疫細胞（多數為T細胞）給予患者以治療血液癌症及實體瘤的免疫療法。T細胞通常取自患者自身的血液或腫瘤組成，在實驗室中大量擴增，然後回輸給患者以幫助免疫系統殺死腫瘤細胞。

[6] 根據《細胞治療産品研究與評價技術指導原則（試行）》，細胞治療産品是指用于治療人的疾病，來源、操作和臨床試驗過程中符合倫理要求，按照藥品管理相關法規進行研發和注冊申報的人體來源的活細胞産品。包括但不限于應用幹細胞治療技術、免疫細胞治療技術等産生的治療産品。

[7] 一般是指尚未經過上市審批，正在進行各階段臨床試驗的新藥。

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