阿爾茨海默病的标志之一是大腦中存在的神經原纖維纏結。這些由tau蛋白構成的纏結損害了神經元的正常功能，并可能導緻細胞死亡。麻省理工學院化學家的一項新研究揭示了兩種類型的tau蛋白，即3R和4R tau，是如何混合在一起形成這些纏結的。研究人員發現，這些纏結可以以一種幾乎随機的方式“招募”大腦中的任何tau蛋白。研究人員說，這一特點可能有助于阿爾茨海默病的流行。

“無論現有絲的末端是3R還是4R tau蛋白，該絲可以招募環境中的任何tau版本，以添加到生長的絲上。”麻省理工學院化學教授Mei Hong說：“對于阿爾茨海默病的tau結構來說，具有這種随機納入任一版本蛋白質的特性是非常有利的。”

Hong是這項研究的資深作者，該研究最近發表在《自然通訊》雜志上。麻省理工學院的研究生Aurelio Dregni和博士後Pu Duan是該論文的主要作者。

在健康的大腦中，tau的功能是作為神經元中微管的穩定劑。每個tau蛋白由三個或四個“重複”組成，每個重複由31個氨基酸殘基組成。3R或4R tau蛋白的異常版本可導緻各種疾病。

由重複性頭部創傷引起的慢性創傷性腦病與3R和4R tau蛋白的異常積累有關，與阿爾茨海默病相似。然而，大多數涉及tau蛋白的其他神經退行性疾病的特點是3R或4R蛋白的異常版本，但不是兩者都有。

在阿爾茨海默病中，tau蛋白開始形成纏結，以應對幹擾其正常功能的蛋白質的化學修飾。每個糾結由3R和4R tau蛋白的長絲組成，但不知道這些蛋白是如何在分子水平上結合産生這些長絲的。

Hong和她的同事考慮的一種可能性是，這些細絲可能是由許多3R tau蛋白或許多4R tau蛋白的交替塊組成。或者，他們假設，3R和4R tau的單個分子可能交替出現。

研究人員開始使用核磁共振光譜來探索這些可能性。通過用可以用核磁共振檢測的碳和氮同位素标記3R和4R tau蛋白，研究人員能夠計算出每個3R tau蛋白後面有一個4R tau，以及每個4R tau後面有一個3R tau蛋白的概率。

為了生産他們的細絲，研究人員首先從阿爾茨海默病患者的死後大腦樣本中提取異常的tau蛋白。這些"種子"被添加到含有相同濃度的正常3R和4R tau蛋白的溶液中，這些蛋白被“種子招募”來形成長絲。

令研究人員驚訝的是，他們的核磁共振分析顯示，這些3R和4R tau蛋白在這些種子絲中的組裝幾乎是随機的。一個4R tau蛋白大約有40%的可能被一個3R tau蛋白跟随，而一個3R tau蛋白有50%多一點的可能被一個4R tau蛋白跟随。總的來說，4R蛋白占阿爾茨海默病tau絲的60%，盡管可用的tau蛋白池在3R和4R之間平均分配。在人類的大腦中，3R和4R的tau蛋白的數量也大緻相等。

Hong說，這種類型的組裝，研究人員稱之為"流暢的分子混合"，與隻涉及4R或3R tau蛋白的疾病相比，可能有助于阿爾茨海默病的流行。

她說：“我們的解釋是，這将有利于有毒的阿爾茨海默氏病tau構象的傳播和增長。”

與賓夕法尼亞大學醫學院的合作者（由Virginia Lee教授領導）合作，研究人員表明，他們在實驗室中生成的tau絲的結構與在人類阿爾茨海默病患者身上看到的非常相似，但它們并不像完全由正常tau蛋白生長的絲。

他們生成的tau絲也複制了阿爾茨海默病纏結的毒性作用，在實驗室培養皿中生長的小鼠神經元的樹突和軸突中形成聚集物。

目前的論文主要關注的是這些細絲的剛性内部核心的結構，但研究人員現在希望進一步研究從這一核心延伸出來的更軟的蛋白段的結構。 Hong說：“我們想弄清楚這種蛋白質是如何從健康和内在無序的狀态變成阿爾茨海默病大腦中這種有毒的、錯誤折疊的和富含β-片的狀态。”

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