吳瑩瑩 司少豔，戰略支援部隊特色醫學中心（原306醫院），研究部二室

醫研部醫學科普中心 劉燕/崔彥 編輯

生物鐘是生物體随時間（晝夜、四季等）作周期性變化的生理現象。2017年諾貝爾生理學或醫學獎就頒發給了3位美國科學家，獎勵他們在發現調節生物日節律行為的基因和闡明其作用原理上做出的重要貢獻。這也讓我們知道了生物鐘其實和我們體内的一些基因有所關聯。

生物鐘與生物鐘基因

生物鐘是生物體生命活動的内在節律性。哺乳動物體内的生物鐘包括中樞生物鐘和外周生物鐘。

（1）中樞生物鐘：中樞生物鐘調控區位于下丘腦視交叉神經上核(SCN)，外周生物鐘主要由中樞生物鐘調控。研究顯示，視交叉上核内含有多種類型的神經元，并在神經元化學表型、神經輸入和輸出方面存在差異，從而在節律調控中具有重要作用。下丘腦SCN損傷的小鼠表現為進食、飲水以及晝夜活動節律的紊亂。

（2）外周生物鐘：随着生物鐘研究的不斷深入，人們發現在外周組織如肝髒、胰腺、腎髒、腸道甚至卵巢中都存在着生物鐘。外周生物鐘部分獨立于中樞生物鐘，具有自主節律。

（3）生物鐘基因:伴随遺傳學以及分子生物學的持續發展，科學家将目光聚焦到了對調控生物節律的内源機制的研究中。20世紀70年代，Benzer教授和他的學生利用化學誘變對晝夜節律失調突變體果蠅進行篩查并鑒定出了突變基因period(per)，由此per基因成為第一個被發現的生物鐘基因，這在生物鐘分子機制研究領域中具有裡程碑意義。Young于90年代也相繼發現了timeless和doubletime兩種生物鐘基因，它們的表達産物TIM和DBT蛋白均參與維持生物鐘體制的穩定。随着研究深入，越來越多的生物鐘基因被發現，生物鐘的關鍵分子機制——轉錄-翻譯負反饋環路（transcription-translation feedback loops,TTFL）也被科學家揭示（如圖）其過程大緻為：生物鐘基因表達的TIM蛋白與PER蛋白在細胞質中積累，達到一定濃度後結合形成二聚體進入細胞核，進而抑制period和timeless基因活性，由此完成負反饋調控；同時，多種其他的生物鐘元件與基因也參與了該反饋環路，形成複雜而穩定的周期震蕩機制。至此，生物鐘的調控本質真正被揭示。

果蠅生物鐘分子調控機制

生物鐘紊亂與疾病

随着生活節奏的不斷加快，睡眠不足、睡眠障礙、睡眠剝奪及睡眠時間不規律、熬夜等因素均可引起生物節律紊亂。生物鐘紊亂可以表現為睡眠覺醒周期、激素分泌、運動靜息周期、血壓、心率變異等。随着研究的不斷深入，科學家發現人的機體内許多病理變化可能與生物鐘紊亂有關，例如阿爾茲海默症、癌症、代謝性疾病等。

(1) 生物鐘紊亂與阿爾茲海默症:阿爾茲海默症是一種起病隐匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征，病人常伴有睡眠—覺醒節律的紊亂，主要表現為不同程度的失眠、嗜睡、晨昏夜醒等睡眠異常症狀，大腦中β-澱粉樣蛋白沉澱與 Tau 蛋白聚積、形成斑塊是阿爾茲海默症的重要病理特征。由于病人的認知功能損傷水平與生物節律紊亂程度顯著相關，因此科學家認為生物節律的紊亂和阿爾茲海默症有很大的關聯性。

(2) 生物鐘紊亂與腫瘤:生物鐘參與了細胞增殖、代謝、衰老和 DNA 損傷反應等過程，這些過程的紊亂與癌症的發生有關。目前多個研究已發現，癌症患者體内發生了生物鐘基因及其表達、生物鐘蛋白功能異常等現象。根據國際癌症研究機構（IARC）關于輪班工作緻癌性的研究結果表明，在人類輪班工作包括夜班工作有緻癌性的有限證據以及在充足的動物實驗（夜間給予光照）充分證據的基礎上，研究小組得出了輪班工作會擾亂正常的生物節律，對人類有可能緻癌的結論。Bracci等在美國的護士健康研究中證實，與白班工作者相比，長期的輪班工作使乳腺癌的發病率提高了10%~60%。Schernhammer等發現夜班工作1~14 年和15~29年的護士其乳腺癌發病率增加8%，夜班工作 30 年或更長時間的護士， 乳腺癌發病率增高 36％。上海交通大學醫學院附屬新華醫院普外科的學者分析發現，夜班工作與患乳腺癌的風險成正相關。近年來，已有科學家基于生物鐘紊亂與癌症間的關系進行了逆向研究，即通過調節生物鐘基因表達實現抗癌的目的。

(3) 生物鐘紊亂與代謝性疾病:生物鐘紊亂可通過影響代謝導緻糖尿病、肥胖、高血壓等代謝性疾病的發生或發展。代謝性疾病在倒夜班工作的人群中增加，對動物模型和人類進行睡眠的研究表明：睡眠減少會導緻糖耐量降低、胰島素不敏感和體重增加。一個瑞典的流行病學研究發現倒夜班工作和肥胖、甘油三脂升高、高密度脂蛋白降低有關。其他與倒夜班有關的醫學問題包括消化性潰瘍、心血管疾病、妊娠異常、子宮内膜異位、免疫功能異常、壓力增加和某些種類的癌症。

(4) 生物鐘紊亂與抑郁:生物鐘可能在抑郁的産生中扮演重要的角色，改變光照條件和生活方式會使個體産生一系列情緒異常，包括沖動、躁狂和抑郁。一項重要的實驗性研究表明：破壞生物節律或延遲開始睡覺時間會對情緒、認知功能、行為産生重要的影響。生物鐘紊亂會導緻抑郁，然而有些數據表明情緒紊亂也會影響中樞生物鐘系統的功能。近日生物節律紊亂是抑郁症病人非常明顯的一個特征，主要表現為睡眠紊亂，抑郁心境晨重夜輕等變化。抑郁症病人睡眠異常的主訴是晨間早醒，這提示晝夜節律起搏點的時相發生了改變。生物節律紊亂與抑郁相伴存在，但究竟哪個因素是病因目前還不明确。

導緻生物鐘紊亂的因素

綜上可以看出，生物鐘紊亂對身體健康造成的不利影響非常多，那麼哪些因素會造成生物鐘的紊亂呢？

研究發現，光暴露減少會引起生物鐘紊亂，導緻睡眠覺醒節律障礙等。這主要是由于GABA抑制環路的存在，使得ipRGCs所介導的非圖像成像視覺通路隻有在強光照下才能發揮正常的生理功能，而普通室内光線最多隻能提供自然光照強度的5%且又以長波長的紅光為主，無法起到有效刺激pRGCs 的作用。這也解釋了為什麼長期晝夜颠倒的人容易出現睡眠覺醒節律紊亂現象。因此，白天安排适量的戶外活動并接受光照對維持生物鐘穩定有積極作用。

無節律進食行為也會對生物鐘的穩定造成影響。不規律的進食活動（如夜間進食、暴飲暴食等）導緻機體内胰島素水平改變，有可能擾亂原本的生物鐘，進而引起機體其他的各種問題。

生物鐘領域相關的研究成果對于人們掌握機體運行規律、調節生活方式進而促進身體健康有重要的意義。就目前的研究結果來說，生物鐘調控人體大部分的生理活動與行為，生物鐘的紊亂與很多疾病相關，而導緻機體生物鐘紊亂的環境與行為因素又十分多樣，充分了解生物鐘與疾病之間的關系，可能為克服相關疾病發病和治療的研究瓶頸提供更廣的思路。相關研究不僅對揭示一些疑難病症的發生機制及探索新的治療思路提供了新視角，而且對指導我們健康生活也具有重要價值。

（配圖來源于網絡）

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