引言

上期分享的案例中：雙肺多發結節，反複檢查為何診斷重點成「盲區」？（點擊前方藍字可跳轉閱讀），可以看到患者經曆了紛繁複雜的檢查過程，在思考為何會在臨床診斷與鑒别診斷中遺漏重點的同時，提示大家對原因不明的肺部病變，在診療過程中不能僅着眼于肺部病變，而是需要縱觀全局，開放思維跳出局限，不放過任何一條異常的檢查結果，全面而細緻的查體和詢問病史。本期接着揭開這個被遺漏的「盲區」，從該案例我們得出的教訓是，免疫缺陷病的病因可為原發，也可為繼發，前者多為遺傳因素，約占60%。原發性免疫缺陷病中的普通變異型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency， CVID）患者中可見結節病樣病變，有肝髒和肺的肉芽腫浸潤，并有不同程度的ACE水平增高。因此，對于看起來像結節病的患者，如出現低丙種球蛋白血症及反複感染，應當評估是否為CVID[1]。

根據現有檢查結果，團隊進一步讨論患者的可能病因：

1、肺隐球菌病：起病隐匿、進展緩慢，可發生于健康人或免疫受損人群，主要侵犯肺和中樞神經系統。但患者的乳膠凝集試驗陰性，目前證據不足，可待肺穿刺病理及特殊染色進一步明确。

2、肺結核：可表現為雙肺多發結節樣病竈，但多有典型衛星竈、空洞等表現，且分布以肺尖後段、下肺背段為主，患者影像學表現不典型。該患者入院前期複查病竈明顯進展，但血沉正常、T-SPOT陰性，無低熱、盜汗、消瘦等結核中毒症狀，不符合活動性肺結核表現。

3、其他罕見病原體感染：患者白細胞、球蛋白水平低下，結合既往嚴重帶狀疱疹，需考慮是否存在罕見病原體感染可能。外院已行氣管鏡肺泡灌洗及二代測序檢查，但考慮當時患者肺部病竈較小且靠近外周，不能排除檢測假陰性的可能性。

4、肉芽腫性多血管炎：患者外院多次自身免疫性抗體（包括ANCA）均為陰性，無鼻咽喉等上呼吸道受累表現，無血尿、腎功能減退等腎髒受損表現，無發熱等全身症狀，不符合GPA。但考慮患者病程長且進展緩慢，不排除病程早期自身免疫性抗體陰性且未累及其他系統的可能。

5、結節病：患者入院後複查胸部增強CT提示雙肺多發結節、縱隔淋巴結腫大，符合結節病影像學表現。但患者血沉、血鈣、血清血管緊張素轉化酶水平均正常，确診證據仍不足。

6、隐源性機化性肺炎：對比患者多次胸部CT影像片，患者雙肺多發結節樣病竈呈遊走性，2020-07-14複查雙肺部分病竈較2020-04-28明顯吸收，此後多次複查胸部CT提示雙肺多發結節病竈增多、增大，且較前位置有變化。結合患者目前感染、自身免疫性疾病、結節病等證據均不足，需考慮是否存在隐源性機化性肺炎。

補充檢查結果：

1、患者入院後，行CT引導下肺穿刺（左下肺基底段結節），病理：肺肉芽腫性病變，見多個肉芽腫性小結節形成和多核巨細胞，未見幹酪樣壞死，需結合相關病原學微生物實驗室檢測，查找病因；免疫組化及特殊染色：CK7(肺泡上皮陽性)；TTF-1(肺泡上皮陽性),NapsinA(肺泡上皮陽性),p40(-),CK5/6( /-),CD68(KP1)(個别陽性),AB(-)/PAS(-),抗酸染色（-），Lysozyme(局竈陽性)，六胺銀染色（-）。

圖8：肺穿刺病理（HE染色）

2、mNGS（肺穿刺組織）：檢出嗜麥芽窄食單胞菌、克雷伯菌等；真菌、結核、支原體、衣原體、病毒未檢出。

3、骨髓細胞學：骨髓粒、紅、巨三系增生，形态未見明顯異常。

4、血檢驗：

11月11日查自身免疫結果: 抗核抗體:陰性、抗核抗體1:100:陰性、抗核抗體1:1000:陰性、抗核抗體1:10000:陰性、PR3-ANCA:陰性、抗雙鍊DNA（定性）:陰性、抗Smith抗體:陰性、抗U1-RNP抗體:陰性、抗SSA抗體:陰性、抗SSB抗體:陰性、抗Jo-1抗體:陰性、抗Scl-70抗體:陰性、MPO-ANCA:陰性、pANCA:陰性、cANCA:陰性、抗腎小球基底膜抗體:陰性、抗組蛋白抗體AHA:陰性、抗核小體抗體:陰性、抗核糖體抗體:陰性、CENP B:陰性、Ro52抗體:陰性、抗雙鍊DNA（定量）:1IU/ml；

M蛋白: IgG:0.68g/L↓、IgA:0.28g/L↓、IgM:0.19g/L↓、κ-輕鍊:0.12g/L↓、λ-輕鍊:0.11g/L↓、κ/λ比值:1.091↓、IgE:4.46IU/ml，血清蛋白電泳：未見異常蛋白區帶。

CD細胞: NK:19.0、NK絕對值計數:169、CD3:77.7%、CD3絕對值計數:690、CD4:47.3%、CD4絕對值計數:420、CD8:27.8%、CD8絕對值計數:247、CD4/CD8:1.70%、CD19:2.1%↓、CD19絕對值計數:18↓。

至此，綜合所有檢查報告分析結論，可判定患者為雙肺肉芽腫性病變。

首先分析雙肺肉芽腫性病變的病因。肉芽腫性肺疾病（granulomatous lung disease，GLD）是一組以肉芽腫性炎症和肉芽腫形成為共同病理特征的肺部疾病，由于其病因衆多、臨床表現和胸部影像學不具有特征性，有時病理學也難以明确診斷，故臨床診斷和鑒别診斷非常困難，極易造成誤診和漏診，應引起大家的高度重視。

臨床上能引起GLD的病因很多，主要包括：（1）各種微生物感染所緻肉芽腫：如結核或非結核分枝杆菌、真菌（如曲黴、隐球菌、組織胞漿菌、球孢子菌）、寄生蟲感染等。（2）外源性過敏性肺泡炎。（3）無機粉塵或異物沉積：矽沉着病、铍肺、吸入性肺炎（顆粒性物質吸入） 等。（4）血管炎性肉芽腫病：肉芽腫性多血管炎（GPA）、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）、淋巴瘤樣肉芽腫病、壞死性結節性肉芽腫病、支氣管中心性肉芽腫病。（5）結締組織疾病：類風濕結節。（6）其他原因不明的肉芽腫：結節病、朗格罕斯細胞組織細胞增多症。（7）遺傳性：如慢性肉芽腫病、各種先天性免疫缺陷病導緻的肉芽腫性淋巴細胞性間質性肺疾病（GLILD）等。通常将GLD分為兩大類， 即感染性肺肉芽腫病和非感染性肉芽腫病， 前者最常見的是分枝杆菌和真菌感染， 後者最常見的是結節病和外源性過敏性肺泡炎[1,2]。

患者肺結節穿刺病理提示肺肉芽腫性病變，未見幹酪樣壞死，特殊染色如AB、PAS、抗酸染色、六胺銀染色均為陰性，肺穿刺組織mNGS中真菌、結核均未檢出。血檢驗提示血沉正常，結核T細胞檢測陰性；血清GM試驗、乳膠凝集試驗均為陰性；血鈣、血清血管緊張素轉化酶正常；自身免疫性抗體全套均為陰性。患者的職業為教師，發病前無特殊接觸史。目前感染、過敏性肺炎、職業性肺病、血管炎性肉芽腫病、結締組織疾病、結節病等診斷均證據不足。回顧患者長達半年的病程，紛繁複雜的檢查結果中，是否有線索一直被忽視？

團隊又對患者的病史進行了詳細回顧，發現應該作以下補充：

1、免疫球蛋白低下：既往血檢驗提示免疫球蛋白低下，未被重視。

體液免疫（2020.05.07）：IgG：1.35g/L↓；IgA：<0.08g/L↓；IgM：0.12g/L↓；IgE:<10IU/ml↓；C3：1.09g/L；C4:0.34g/L；

體液免疫（2020.08.25）：IgG：1.01g/L↓；IgA：<0.07g/L↓；IgM：0.09g/L↓；C3：0.91g/L；C4:0.36g/L；Kappa-LC：53.60mg/dl↓；Lambda-LC：59.20mg/dl↓。

2、血小闆減少性紫癜：21歲時因四肢紫癜就診發現血小闆低下，自訴發病前無感冒、發熱、特殊用藥，予糖皮質激素治療10餘天後好轉（具體不詳）。

3、反複血小闆減少：28歲産後反複出現血小闆減少，每次均因畏寒、發熱就診，體溫高達38-39℃，查血常規提示血小闆減少，餘無異常，予退熱等對症治療後症狀緩解，複查血小闆可恢複正常，每年約發生4-5次。

後續診療過程：

1、診斷：普通變異型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency，CVID）

2、診斷依據：

3、治療及評估：

（1）治療：予強的松40mg/日抗炎，免疫球蛋白20mg/月替代治療。

（2）評估：治療1月後複查胸部CT提示雙肺結節竈明顯吸收。

圖9：胸部CT對比（2020.11.05、2020.12.21）

入院查體：脾髒肋下可觸及，質軟。

12月22日檢查球蛋白:13g/L、IgG:3.19g/L、IgA:0.28g/L、IgM:0.09g/L、IgE:5.00IU/ml。血常規未見異常。

予免疫球蛋白20mg/月替代治療，強的松減量至30mg/日出院口服。

後續治療及随訪：

2021年6月，患者因「菌血症（大腸埃希菌）」入院，經治療後好轉。目前強的松減量至15mg/日，間斷予免疫球蛋白替代治療。期間多次複查提示球蛋白、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、CD19 B淋巴細胞比例及計數水平均低下。

重點對普通變異型免疫缺陷病進行分析：

1、普通變異型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency，CVID）是一種原發性免疫缺陷病（primary immunodeficiency，PID）。其特點包括低丙種球蛋白血症、B淋巴細胞分化成熟缺陷、遲發等，需注意該疾病為排除性診斷。

2、臨床表現：

（1）感染：反複呼吸道感染、消化道感染等。

（2）非感染性并發症：自身免疫性疾病（如血細胞減少）、肉芽腫性疾病、惡性腫瘤、間質性肺病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎等。

3、肉芽腫病變：約10％的CVID患者可出現肉芽腫病變，其發病平均年齡為18～34歲。肉芽腫性病變可發生在肺、肝髒、皮膚、胃腸道、脾髒等組織或器官，其中肺為CVID患者肉芽腫性病變最常發器官[3]。

圖10：CVID肉芽腫病變累及部位

4、發病機制：CVID的發病機制目前尚不明确。研究認為存在B淋巴細胞成熟分化障礙、抗體産生減少，從而導緻低免疫球蛋白血症。約40%-50%的CVID患者外周血B淋巴細胞略減少,約10%的CVID患者B淋巴細胞顯著減少或缺失。

5、治療：主要治療方法為終生免疫球蛋白替代治療，建議治療劑量為每3-4周給予丙種球蛋白0.4-0.8g/kg，盡量保持患者血漿IgG水平在5g/L以上。

重點對CVID導緻的間質性肺病進行分析：

1、CVID肺部受累的病理類型：肉芽腫、間質炎症、支氣管周圍炎症、淋巴細胞浸潤、淋巴組織增生、機化性肺炎、纖維化等[4]。因CVID合并的肺間質性病變在病理上表現為特征性的淋巴細胞浸潤伴或不伴肉芽腫形成，故稱為肉芽腫性淋巴細胞性間質性肺疾病（granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease，GLILD）。

圖11：CVID肺部病變的病理類型

2、治療方案：糖皮質激素單藥（最常見）、利妥昔單抗/聯合硫唑嘌呤、免疫抑制劑（如MMF、CHX、環孢素等）、TNFα生物制劑等[3]。

圖12：CVID肺部肉芽腫病變的治療方案及療效比較

3、療效差異：根據文獻報道，糖皮質激素單藥的緩解率為66.7%，利妥昔單抗/聯合硫唑嘌呤的緩解率為94.4% [3]。

4、糖皮質激素的治療劑量及療程：

目前無統一标準，根據歐洲免疫缺陷病協會/歐洲呼吸病協會（ESID/ERS）的網絡問卷調查（對象為有GLILD診療經驗的醫生）[5]：

（1）劑量：50%的醫生選擇強的松1mg/kg，39.0%的醫生選擇0.5mg/kg。

（2）療程：46.3%的受訪醫生選擇在1-3月内減至維持劑量或停藥。

（3）維持治療：46.8%的受訪醫生給予患者糖皮質激素維持治療。

（4）複發概率：33.8%的受訪醫生治療的患者出現複發。

對該案例中得出的經驗教訓總結如下：

遺傳因素和免疫缺陷導緻的肺部肉芽腫疾病一直是被忽視的角落。免疫缺陷病的病因可以為原發，也可以為繼發，前者多為遺傳因素，約占60%。原發性免疫缺陷病中的普通變異型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency， CVID）患者中可見結節病樣病變，有肝髒和肺的肉芽腫浸潤，并有不同程度的ACE水平增高。因此，對于看起來像結節病的患者如出現低丙種球蛋白血症及反複感染，應評估是否為CVID[1]。

肺部病變是多種全身性疾病在人體中的「窗口」，如結締組織疾病、血管炎、IgG4相關性疾病等。呼吸科醫生在原因不明的肺部病變的診療過程中，不能僅僅着眼于肺部病變，要縱觀全局、開放思維、跳出局限。不放過任何一條異常的檢查結果，全面而細緻的查體和問病史，有時候能夠給我們帶來更多的提示。

參考文獻

[1]徐作軍.應重視對肉芽腫性肺疾病的診斷和鑒别診斷[J].中華結核和呼吸雜志,2020,43(12):1002-1003.

[2]馮瑞娥.做好肉芽腫性肺疾病的病理診斷及鑒别診斷[J].中華結核和呼吸雜志,2020,43(12):1004-1008.

[3]van Stigt AC, Dik WA, Kamphuis LSJ, et al. What Works When Treating Granulomatous Disease in Genetically Undefined CVID? A Systematic Review[J]. Front Immunol, 2020, 11(606389.doi:10.3389/fimmu.2020.606389

[4]Dhalla F, Lochlainn DJM, Chapel H, et al. Histology of Interstitial Lung Disease in Common Variable Immune Deficiency[J]. Front Immunol, 2020, 11(605187.doi:10.3389/fimmu.2020.605187

[5]van de Ven A, Alfaro TM, Robinson A, et al. Managing Granulomatous-Lymphocytic Interstitial Lung Disease in Common Variable Immunodeficiency Disorders: e-GLILDnet International Clinicians Survey[J]. Front Immunol, 2020, 11(606333.doi:10.3389/fimmu.2020.606333

本文完

采寫編輯：冬雪凝

排版：LIisa

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