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Steven FisHbane、Daniel W. Ross 和 Susana Hong 三位學者共同在 2019 年 1 月的 AJKD 雜志上撰寫綜述，闡述了有關未透析的慢性腎髒病（NDD-CKD）患者的貧血治療觀點。我們一起來學習一下。

NDD-CKD 患者中貧血很常見。根據貧血定義不同，患病率有所不同，但是到 CKD4～5 期，患病率可增加至 50%。

貧血會造成很多患者有諸如乏力氣短等不适的感覺。近幾年逐漸認識到與促紅細胞生成素（EPO）類似物治療相關的嚴重不良風險，可能會使人們不再那麼關注貧血相關症狀的重要性。

貧血相關的症狀取決與貧血的嚴重程度和持續時間，一旦出現可顯著降低患者的生活質量。此外，NDD-CKD 患者貧血會導緻輸血的可能性增加，并且與較高的左心室肥厚發病率以及較高的住院和死亡風險相關。

早期有關中重度貧血的研究提示，EPO 類似物治療貧血在減輕症狀、減少輸血需求、改善生活質量、甚至左心室肥大的改善方面有效。但是，這些早期的研究由于不是 RCT，通常證據強度不夠。同時這些研究也不能确切地證明貧血治療的潛在益處。

在 1990 年代和 2000 年代，更多強有力的 RCT 研究出現在血透和 NDD-CKD 領域中。有趣的是，研究直接從以中等血紅蛋白（Hb）水平為靶點的嚴重貧血的治療轉向以完全正常 Hb 水平為靶點的輕中度貧血領域。這一跳躍遺留了很多目前關于貧血治療中尚未解決的問題。

TREAT 研究是一項設計良好并且嚴格執行的最有影響力的貧血研究之一。納入了安慰劑對照組、大樣本量和長時間的随訪使得該研究具有很強的證據力。

TREAT 研究納入了 4038 名 2 型糖尿病并且伴有貧血（定義為 Hb<11 g/dL）的 NDD-CKD 患者，患者被随機分為達依泊汀 α 治療組和安慰劑組，貧血治療的靶目标為 Hb 達到 13 g/dL。

TREAT 研究的主要發現是：達依泊汀組缺乏心血管獲益，反而顯著增加了卒中風險。

這一結果顯著地影響了臨床實踐和指南，因此調整了 NDD-CKD 中貧血的治療方案和目标。

除了 TREAT 研究之外，NHCT、CREATE 和 CHOIR 等研究也普遍發現：治療貧血沒有益處，反而發現血栓栓塞和心血管事件的危害以及死亡風險增加。這些研究的結果有效地改變了貧血治療的臨床實踐。雖然回答了當時最重要的問題，但還是遺留了目前有關 NDD-CKD 貧血治療領域中很多懸而未決的問題。

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第一個懸而未決的問題是：因為上述研究中設定的 Hb 靶目标都是 13～15 g/dl，基本上是完全糾正貧血。當年設計這些研究時，較高的 Hb 水平的靶目标可能是一個合理選擇。但是，在當代 CKD 貧血的治療中，Hb 的靶目标值設定得明顯更低更保守。因此，現代貧血治療中使用的 Hb 靶目标（10、11 或 12 g/dl）是否不受 TREAT、CHOIR 和 CREATE 研究所揭示的不良結果的影響。

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上述研究中納入的主要是輕度貧血的患者，入組時的平均 Hb 水平是 10.1～11.6 g/dl。而目前，除非為中重度貧血（Hb<10 g/d），否則很少開始使用 EPO 類似物治療。這個不同導緻了目前 NDD-CKD 貧血治療中第二個懸而未決的問題。上述研究中觀察到貧血治療的獲益僅僅隻是輸血減少和生活質量改善。目前尚不清楚，如果當貧血程度更重時才開始治療是否會帶來更大的獲益。

上述兩個未解決的問題導緻了一個困惑。從上述幾項主要的研究中可以清楚地看出，在 NDD-CKD 中治療輕度貧血以達到較高的 Hb 靶目标水平，風險較大而獲益相對較小。那如果一個患者 Hb 水平是 7～10 g/dl 并且有症狀，EPO 類似物有效且安全嗎？上述幾項研究都是以 EPO 類似物為研究對象。有多個已發表的研究表明，與 Hb 水平達标相比，大劑量 EPO 類似物的使用與大型貧血 RCT 研究中的不良結果更密切相關。

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最後一個重要的懸而未決的問題是：新型的貧血治療藥物 - 低氧誘導因子（HIF）穩定劑，是否能夠改善症狀和結局，而安全性更好。HIF 穩定劑的藥物即将報道關于在心血管中的安全性。HIF 穩定劑可能更好地治療貧血而沒有不良後果，因為這類藥物和 EPO 類似物一樣能增加 Hb 水平，但是較少增加血清 EPO 的水平。

Mc Causland 等人進行了 TREAT 研究的事後分析，關注于研究期間開始透析治療的 590 名患者的亞群，聚焦于，與安慰劑相比，達比泊汀幹預是否改善了患者開始透析治療後 180 天内的預後？缺乏益處而增加卒中的風險的研究結果與原始的 TREAT 研究結果一緻。但是該結論也具有某些局限性，因為最初的随機治療分配在透析治療開始後并沒有繼續，兩組患者都可能在透析治療開始後接受活性治療，單純将結果歸因于達比泊汀或安慰劑可能有偏見。這項事後分析的結果最佳表達如下：使用 EPO 類似物治療輕度貧血，較高的 Hb 靶目标水平并不改善透析治療開始後 180 天内結局，而很可能增加卒中的風險。

上述研究結果彙總在一起可得出的結論是:

（1）目前可用的 EPO 類似物，治療 NDD-CKD 的輕度貧血可能是不可取的。但更嚴重的貧血（比如 Hb<10 g/dL），應該考慮使用 EPO 類似物治療。随着 Hb 水平的降低，風險 - 效益支點可能會強烈轉向治療的效用。在較低的 Hb 水平下，獲益的可能性增加，風險的可能性變小。

（2）Hb 水平到底應該增加到多高？遺憾的是，CREATE、CHOIR 和 TREAT 研究都沒能給出答案。缺乏 Hb 靶目标值（11、11.5 和 12 g/dl）的 RCT 研究，NDD-CKD 的貧血治療必定充滿争議。在 NDD-CKD 中，避免 Hb>11 g/dL 似乎是合理的，這樣可以很好地避免血栓、栓塞、卒中等風險。

參考文獻：Anemia in Non-Dialysis-Dependent CKD: To Treat or Not to Treat? Am J Kidney Dis. 2019 Jan 4.

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來源：腎内時間 圖文：站酷海洛

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