科學家們在一些橫紋肌肉瘤腫瘤中發現了一個獨特的脆弱性，這些腫瘤可能被實驗藥物作為靶點。橫紋肌肉瘤是一種在肌肉組織中形成的癌症。雖然它可以在任何年齡被診斷出來，但主要影響兒童。

在一些橫紋肌肉瘤患者中，兩種蛋白質融合在一起，産生一種稱為PAX3-FOXO1的異常蛋白質，驅動癌細胞生長。

具有這種融合蛋白的橫紋肌肉瘤腫瘤比沒有這種融合蛋白的腫瘤生長和擴散得更快。但是，由于融合蛋白的形狀相對平坦，科學家們很難找到阻斷它的藥物。

在NCI資助的一項研究中，聖裘德兒童研究醫院的Jun Yang博士和他的同事嘗試了一種不同的方法：瞄準融合蛋白的同謀。他們發現融合蛋白依賴于一種名為KDM4B的酶來驅動橫紋肌肉瘤的生長和存活。

因此，他們轉向最近開發的一種阻斷KDM4B活性的藥物。當與化療聯合使用時，KDM4B阻斷藥物幾乎消除了小鼠的橫紋肌肉瘤腫瘤。根據7月13日發表在《科學轉化醫學》上的研究結果，KDM4B阻斷藥物與化療聯合使用幾乎消除了橫紋肌肉瘤腫瘤。

NCI癌症研究中心的Marielle Yohe博士說：“這項嚴格的研究的強大之處在于，它驗證了KDM4對融合陽性橫紋肌肉瘤的依賴性。”。

但在對患有橫紋肌肉瘤的兒童進行這種治療之前，“我想看到更多的信息，”Yohe博士說。

每年，美國有350名兒童被診斷患有橫紋肌肉瘤。Yohe博士指出，這些兒童中約有三分之一患有融合陽性腫瘤。

雖然标準治療（手術，化療和放療）治愈了大多數融合陰性橫紋肌肉瘤的兒童，但它們并沒有給融合陽性腫瘤的人帶來多少希望，Yohe說。融合陽性橫紋肌肉瘤非常具有侵略性，經常在全身擴散。

他補充說，即使是患有融合陽性橫紋肌肉瘤并存活下來的兒童，這些治療也可能産生嚴重的長期副作用，如聽力損失、心髒問題和繼發性癌症。

“因此，即使對于幸存者來說，仍然存在一個巨大的挑戰，”他說。

Yohe的實驗室研究表觀遺傳學，這是一種化學變化，改變了DNA折疊和包裝到細胞核中的方式，從而控制了基因的激活方式。更具體地說，該團隊研究表觀遺傳變化如何與基因變化相互作用以加速癌症的發展和生長。

Yohe博士說，NCI研究人員領導的早期研究表明，阻斷表觀遺傳酶改變了橫紋肌肉瘤的核心電路。她補充說：“這種方法已經應用于許多其他兒科癌症：神經母細胞瘤、尤因肉瘤和嬰兒白血病。”。

一些研究發現，這些癌症中的融合蛋白依賴于一個稱為KDM的酶家族。KDM酶去除組蛋白的化學标記，組蛋白是DNA纏繞的蛋白質。這些表觀遺傳标記影響DNA的纏繞和折疊程度。

考慮到這一點，Yohe和他的同事探索了KDM酶在融合陽性橫紋肌肉瘤中的作用。

首先，研究人員觀察了橫紋肌肉瘤中各種KDM酶的水平。

他們發現融合陽性腫瘤患者的腫瘤組織中KDM4B的水平高于健康肌肉組織中的KDM4B水平，以及設計成融合陽性橫紋肌肉瘤的小鼠。

在小鼠中，基因改造為缺乏KDM4B活性的橫紋肌肉瘤腫瘤比具有正常KDM4B活動的橫紋肌肉瘤腫瘤生長緩慢。

在實驗室培養皿中培養的細胞中，一種阻斷KDM4酶（包括KDM4B）活性的藥物殺死了融合陽性橫紋肌肉瘤細胞，但沒有殺死健康的肌肉細胞。KDM4酶是KDM家族的一個亞組。

在植入人類橫紋肌肉瘤腫瘤的小鼠中，與安慰劑相比，KDM4阻斷藥物減緩了腫瘤生長并延長了小鼠的壽命。此外，小鼠體重沒有減輕，這表明該藥物沒有引起嚴重的副作用。

科學家們還測試了KDM4阻斷藥物和化療對長春新堿加伊立替康（Camptosar）-這是一種治療兒童橫紋肌肉瘤的常用藥物，在初次治療後複發。

另外，化療對和KDM4阻斷藥物的兩種治療都能減緩腫瘤生長。但三種藥物的聯合使用幾乎完全消除了所有小鼠的腫瘤。

Yohe博士說：“我很想看到更多關于[KDM4-阻斷藥物]在化療中如此有效的機制的研究。”。“重要的是要知道為什麼這兩種藥物能很好地協同工作，這樣你才能最好地利用這一點。”

那麼，KDM4B和PAX3-FOXO1融合蛋白如何共同作用來驅動橫紋肌肉瘤的生長和存活？

PAX3-FOXO1是一種轉錄因子，這意味着它可以打開特定的基因，而KDM4B則進行表觀遺傳變化，從而展開緊密排列的DNA。

研究人員發現，通過展開DNA，KDM4B幫助融合蛋白到達并打開橫紋肌肉瘤細胞中的多個癌症相關基因。但是KDM4阻斷藥物阻止KDM4B展開DNA，從而阻止融合蛋白打開這些癌症相關基因。

科學家解釋說，沒有這些與癌症相關的基因，橫紋肌肉瘤細胞就無法生存。

Yohe說，研究中使用的KDM4阻斷藥物QC6352是迄今為止最好的此類藥物。

“大多數[KDM4]抑制劑根本不有效。這個是非常有效和選擇性的，“這意味着它隻阻斷預期的酶，而不是其他蛋白質，他說。

十年前，還沒有針對KDM4酶的藥物，Yohe博士說。“所以，隻要有一種有效的抑制劑可以作為藥丸使用，這是一件大事。

Yohe補充說，一種名為QC8222的類似藥物目前正在晚期結腸癌患者的臨床試驗中進行測試。

但是，在将QC6352推進到橫紋肌肉瘤患兒的臨床試驗之前，擁有更多信息會有所幫助，例如腫瘤縮小持續多長時間以及藥物是否在其他橫紋肌肉瘤模型中起作用。

Yohe和他的同事們已經在嘗試在幾項正在進行的實驗室研究中更多地了解這種潛在的治療方法，包括QC6352加化療是否可以阻斷融合陽性橫紋肌肉瘤在小鼠中的轉移性擴散。

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