預防肺炎球菌性疾病手段?中華預防醫學會和中華預防醫學會疫苗與免疫分會，今天小編就來聊一聊關于預防肺炎球菌性疾病手段?接下來我們就一起去研究一下吧!

預防肺炎球菌性疾病手段

中華預防醫學會和中華預防醫學會疫苗與免疫分會

中國預防醫學雜志２０１８年３月第１９卷第３期

通信作者：王華慶，安志傑

《兒童呼吸在線》主編申昆玲

１　前　言

肺炎球菌性疾病（ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）是全球嚴重的公共衛生問題之一。肺炎鍊球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，Ｓｐｎ）是引起兒童肺炎、腦膜炎、菌血症等嚴重疾病的主要病原菌，也是引起急性中耳炎（ａｃｕｔｅｏｔｉｔｉｓｍｅｄｉａ，ＡＯＭ）和鼻窦炎等的常見病因。據世界衛生組織（ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，ＷＨＯ）估算，２００８年全球約有８８０萬名＜５歲兒童死亡，其中約４７．６萬名死于Ｓｐｎ感染，且發展中國家Ｓｐｎ感染的發病率和死亡率遠高于工業化國家，其中大多數死亡發生在非洲和亞洲［１］。Ｓｐｎ也是引起中國嬰幼兒和老年人發病和死亡的重要病因。全球＜５歲兒童ＰＤ病例數最高的１０個國家全部位于非洲和亞洲，占全球總病例數的６６％，而中國位列第二，占全球總病例數的１２％。ＷＨＯ将可用疫苗預防的疾病進行分級，其中ＰＤ和瘧疾為需“極高度優先（ｖｅｒｙｈｉｇｈｐｒｉｏｒｉｔｉｅｓ）”使用疫苗預防的疾病。

本文在ＷＨＯ關于肺炎球菌疫苗立場文件（２０１２年）的基礎上，結合國内外研究的最新進展，對ＰＤ的病原學、臨床學、流行病學、疾病負擔、疫苗學等方面進行系統綜述，通過ＰＤ相關知識的全面系統介紹，提高專業人員ＰＤ防控水平；在發揮疫苗最佳預防作用與科學使用疫苗方面為預防保健和預防接種人員提供相關證據。

２　病原學

１８８１年，Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ和Ｐａｓｔｅｕｒ分離并培養出肺炎球菌，１８８６年，Ｆｒａｅｎｋｅｌ将其命名為肺炎球菌（ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ）。１９２０年，命名為肺炎雙球菌（ｄｉｐｌｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）。１９７４年，正式命名為肺炎鍊球菌（Ｓｐｎ）。

２．１　生物學性狀　Ｓｐｎ呈矛頭狀，有單個存在，或成雙或短鍊狀排列。有莢膜，革蘭染色陽性。兼性厭氧，營養要求高，在含有血液或血清的培養基中才能生長。Ｓｐｎ的抗原主要有莢膜多糖和Ｃ多糖（即Ｍ蛋白）兩種菌體抗原，莢膜多糖為重要的毒力因子。根據莢膜多糖的組成差異，Ｓｐｎ可分為多種血清型，目前有丹麥血清分型系統和美國血清分型系統。丹麥血清分型系統基于不同型别菌株之間的交叉反應，所以具有血清型交叉反應的型别歸類為共同的血清群，同一血清群不同的血清型用數字後面的字母表示，目前共發現有９０多個血清型。而美國血清分型系統中，血清型是根據發現的先後順序進行命名的。Ｓｐｎ抵抗力較弱，對一般消毒劑敏感，莢膜菌株在幹痰中可存活１～２個月。

２．２　緻病機理　Ｓｐｎ是一種重要的條件緻病菌，寄生在健康人鼻咽部。正常情況下并不緻病，當寄生的環境發生變化時，如機體抵抗力下降時，麻疹、流感等呼吸道病毒感染以後，或營養不良、老年體弱等情況下，Ｓｐｎ将透過黏膜防禦體系發生侵襲性感染，可進入下呼吸道引起肺炎，可穿過血腦屏障引起細菌性腦膜炎，也可穿過肺泡上皮細胞、侵襲血管内皮細胞進入血液引起菌血症，還可從鼻咽部移行進入鼻窦，引起鼻窦炎，通過咽鼓管進入中耳，引起中耳炎。Ｓｐｎ緻病過程包括黏附、炎症反應、細菌産物的細胞毒作用。研究表明，Ｓｐｎ的莢膜多糖是緻病主要毒力因子，不同莢膜血清型的Ｓｐｎ存活能力及緻病力也不同，這與補體成分在莢膜上的沉積、降解以及巨噬細胞的清除作用相關。莢膜一方面允許補體Ｃ３ｂ的沉積，阻止其降解為Ｃ３ｄ，而易被巨噬細胞上的Ｃ３ｂ受體捕獲而被迅速吞噬清除，隻能引起較弱的免疫反應。另一方面Ｃ３ｂ降解為Ｃ３ｄ，Ｃ３ｄ不被巨噬細胞上的Ｃ３ｂ受體捕獲，從而誘導較強的抗體反應。

此外，Ｓｐｎ的一些蛋白質作為炎症介質或直接攻擊宿主組織而在緻病過程中也起到重要作用，如溶血素、自溶酶、Ｓｐｎ表面蛋白Ａ、Ｓｐｎ表面黏附素Ａ、神經氨酸酶等。Ｓｐｎ侵襲宿主細胞的信号傳導、自然轉化等機制在緻病過程中扮演重要角色。相關調查也表明，大氣污染、暴露于吸煙環境、病毒感染等因素，也與Ｓｐｎ的緻病有密切關系。抗莢膜多糖的抗體具有保護作用。Ｓｐｎ感染後，可建立型特異性免疫。自然康複取決于機體産生莢膜多糖型特異性抗體，發病後５～６ｄ就可形成。莢膜與相應抗體結合後易被吞噬，某些型别莢膜能激活補體，對殺滅細菌有意義。

２．３　實驗室檢查　通過Ｓｐｎ培養進行實驗室診斷。主要應用莢膜腫脹試驗、膽汁溶解實驗和奧普托欣實驗來鑒定菌株，分子分型用聚合酶鍊反應（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ，ＰＣＲ）和熒光定量ＰＣＲ方法以及脈沖場凝膠電泳（ｐｕｌｓｅｄｆｉｅｌｄｇｅｌｅ ｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ，ＰＦＧＥ）、多位點序列分型（ｍｕｌｔｉ ｌｏｃｕｓｓｅｑｕｅｎｃｅｔｙｐｉｎｇ，ＭＬＳＴ）、多位點可變數目串聯重複序列分析（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｌｏｃｕｓｖａｒｉａｂｌｅｎｕｍ ｂｅｒｔａｎｄｅｍｒｅｐｅａｔａｎａｌｙｓｉｓ，ＭＬＶＡ）等。血清分型抗體采用酶聯免疫吸附試驗（ｅｎｚｙｍｅｌｉｎｋｅｄｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔａｓｓａｙ，ＥＬＩＳＡ）和體外調理吞噬試驗（ｏｐｓｏｎｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃａｓｓａｙ，ＯＰＡ）方法。

３　臨床學

３．１　肺炎球菌性疾病　根據Ｓｐｎ感染部位不同，可将ＰＤ分為侵襲性肺炎球菌性疾病（ｉｎｖａｓｉｖｅｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌｄｉｓｅａｓｅ，ＩＰＤ）和非侵襲性肺炎球菌性疾病（ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌｄｉｓｅａｓｅ，ＮＩＰＤ）兩大類。ＩＰＤ是指Ｓｐｎ侵入原本無菌的部位和組織所引發的感染，主要包括腦膜炎、菌血症和菌血症性肺炎等［２１］。ＮＩＰＤ即Ｓｐｎ感染到原本與外環境相通的部位所引起的疾病，主要包括ＡＯＭ、鼻窦炎和非菌血症性肺炎等。Ｔａｙｌｏｒ和Ｓａｎｏｅｒｓ回顧文獻顯示，Ｓｐｎ可以導緻９５種少見的ＩＰＤ感染，包括骨髓炎、心包炎、心内膜炎、腹膜炎、化膿性關節炎、胰腺膿腫、肝膿腫、牙龈感染、腹股溝淋巴結炎、卵巢膿腫、睾丸膿腫、壞死性筋膜炎、溶血尿毒症綜合征（ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｒｅ ｍｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ）等。華 佛氏綜合征（ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ ｆｒｉｅｄｅｒｉｃｈｓｅｎｓｙｎｄｒｏｍｅ）也可由Ｓｐｎ感染引起。２１世紀初，由Ｓｐｎ導緻的兒童壞死性肺炎病例有增多現象。

３．２　臨床診斷　ＰＤ的臨床診斷依據主要是從感染部位分離出Ｓｐｎ，但獲得确定的病原學依據較為困難，其原因包括：抗生素廣泛使用造成病原菌的分離率大大降低；ＮＩＰＤ不伴有菌血症，血液培養難有陽性結果；由于Ｓｐｎ常在上呼吸道定殖，因此呼吸道樣本的細菌培養結果容易受到幹擾，雖然深部呼吸道樣本的細菌培養可以确診，但需要侵入性操作（如肺穿刺等），患兒或家長難以接受。此外，部分基層醫療機構不具備病原菌培養和分離所需的條件，也使得ＰＤ的臨床診斷難度加大。從臨床感染類型或症狀體征無法準确區Ｓｐｎ與其他細菌感染。

３．３　治療　ＰＤ的臨床治療過程中首要考慮的是選擇敏感抗生素，開始抗生素治療前，應盡可能采集血樣本等進行病原學檢查。但Ｓｐｎ對常用抗生素可産生耐藥性，且部分地區Ｓｐｎ耐藥率呈逐年增長趨勢，使得臨床治療難度大大增加。經驗性選擇抗生素治療ＰＤ時應考慮臨床感染類型、給藥途徑和耐藥性流行特點。

３．４　抗菌藥物的耐藥性　目前ＰＤ的臨床治療過程中，抗生素治療是首選。然而，Ｓｐｎ對常用抗菌藥物，如青黴素類、大環内酯類、喹諾酮類、頭孢菌素和複方新諾明等，可産生明顯的耐藥性，已成為全球性的嚴峻問題。随着大規模肺炎球菌疫苗接種的引進，在部分發達地區Ｓｐｎ耐藥菌株已有所減少，但在抗生素廣泛應用、耐藥克隆大量傳播而結合疫苗應用較少的許多亞洲國家，Ｓｐｎ的耐藥現象仍很嚴重。

我國流行病學研究表明，兒科Ｓｐｎ耐藥性日益嚴峻。２００６－２００７年，從全國４家兒童醫院＜５歲肺炎住院患兒中分離到的Ｓｐｎ，對青黴素的不敏感率為８６％，對頭孢曲松和頭孢呋辛的不敏感率分别為２４．７％和８１．０％，其相對于２０００－２００２年研究中的不敏感率顯著增加。浙江省一項研究對２０１１－２０１５年下呼吸道感染學齡前兒童痰樣本分離出的Ｓｐｎ耐藥性進行回顧性分析，發現Ｓｐｎ對青黴素Ｇ、紅黴素、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢吡肟、克林黴素、複方新諾明、阿莫西林／克拉維酸等抗菌藥物的耐藥率均呈逐年增長趨勢。２０１０－２０１１年，我國１０個城市１３家醫院臨床分離的非重複Ｓｐｎ的耐藥性研究顯示，從≤５歲兒童中分離的Ｓｐｎ對口服青黴素、注射用青黴素、阿莫西林／克拉維酸、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢克洛、磺胺甲惡唑／甲氧苄啶的耐藥率分别為７３．０％、８９．３％、４７．５％、８８．５％、３６．９％、８８．５％、７３．７％，Ｓｐｎ對≤５歲兒童組的耐藥率顯著高于其他年齡組。重慶市一項研究，将兒童侵襲性Ｓｐｎ耐藥性與非侵襲性Ｓｐｎ耐藥性進行對比，發現侵襲性菌株對紅黴素、青黴素、美羅培南、頭孢噻肟、克林黴素等的不敏感率顯著高于非侵襲性菌株。北京兒童醫院發現，ＰＣＶ覆蓋的菌株耐藥性比非ＰＣＶ覆蓋的菌株耐藥性高，１９Ａ的耐藥性最高。

此外，我國Ｓｐｎ對常用抗菌藥物的交叉耐藥和多重耐藥發生率高。２０１２年亞太地區病原體耐藥監測網絡數據顯示，Ｓｐｎ在亞洲地區總體多重耐藥比例為５９．３％，而在中國的多重耐藥比例高達８３．３％。２０１３－２０１４年，北京兒童醫院一項研究發現，住院患兒Ｓｐｎ對３種抗菌藥物的多重耐藥率為１２．８％，對４種抗菌藥物的多重耐藥率為７８．１％，對５種抗菌藥物的多重耐藥率為２．１％，總體多重耐藥比例達９３．０％。

４　流行病學

４．１　傳染源、傳播途徑、易感人群　Ｓｐｎ廣泛分布于自然界，人類是其唯一宿主。Ｓｐｎ常臨時定殖于人類鼻咽部［３３］，嬰幼兒是主要的儲存宿主。在中國＜５歲健康或上呼吸道感染兒童中，鼻咽拭子Ｓｐｎ分離率可達２０％～４０％。Ｓｐｎ在人與人之間傳播，一般經由呼吸道飛沫傳播或由定殖菌導緻自體感染。Ｓｐｎ感染的危險性随年齡、基礎疾病、生活環境等不同而具有較大的差異。嬰幼兒和老年人感染的危險性相對較高。兒童易感人群和危險因素包括：（１）年齡＜２歲，其發病率遠高于其他年齡段人群。據２０１２年ＷＨＯ立場文件報道，平均７５％的ＩＰＤ病例和８３％的Ｓｐｎ腦膜炎病例發生在＜２歲兒童，＜２歲兒童不同年齡組的病例分布也存在較大差異，８．７％～５２．４％的肺炎病例發生于＜６月齡的嬰兒。丹麥一項研究住院率與圍産期風險因素關系時發現，在＜２歲兒童中，早産兒、低出生體重兒童或具有出生缺陷的兒童ＰＤ住院率最高。（２）處于托幼機構等集體單位。（３）患有鐮狀細胞病（ｓｉｃｋｌｅｃｅｌｌｄｉｓｅａｓｅ，ＳＣＤ）、人類免疫缺陷病毒（ｈｕｍａｎｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｖｉｒｕｓ，ＨＩＶ）感染、慢性心肺病等。（４）人工耳蝸植入者或腦脊液漏。（５）早産兒、低出生體重兒、缺少母乳喂養、營養缺乏以及室内空氣污染等。（６）暴露于吸煙環境及多子女的家庭是健康兒童ＩＰＤ的危險因素。成人易感人群和危險因素包括：（１）年齡＞６５歲；（２）年齡在１９～６４歲同時伴有①慢性疾病：慢性呼吸道疾病，尤其是慢性阻塞性肺疾病（ｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ，ＣＯＰＤ）和哮喘患者罹患ＩＰＤ的風險更高；慢性心髒病，并随心髒病嚴重程度的增加而增加；糖尿病、血糖水平越高，Ｓｐｎ的感染危險越高，同時糖尿病也是Ｓｐｎ感染進展為菌血症的一個獨立危險因素；慢性肝病和肝硬化、慢性腎功能衰竭、腎病綜合征。②免疫功能受損者（ＨＩＶ感染，血液腫瘤、泛發性惡性腫瘤，功能性或解剖性無脾者、脾功能障礙、器官和骨髓移植受者）和免疫抑制藥物應用；再發的ＩＰＤ在健康人群中并不常見，但處在嚴重免疫缺陷狀态者則可能随時發生。③人工耳蝸植入者或腦脊液漏。④吸煙酗酒，吸煙可能是具有免疫能力的成年ＩＰＤ患者最大的獨立危險因素，并存在劑量反應關系，吸煙可能導緻口腔産生Ｓｐｎ定殖，随着年吸煙量的增加ＩＰＤ風險也增加。⑤反複發作呼吸道感染、吞咽障礙、咳嗽反射減退。⑥醫源性因素，如氣管插管、氣管切開、呼吸機應用、鼻飼管和Ｈ２受體阻滞劑的應用、抗生素及激素的不合理應用等。⑦近期感染流感病毒以及其他呼吸道病毒。流感及大氣污染也與ＰＤ的感染率具有相關性，研究發現流感季節成人ＩＰＤ發生率明顯增高，且臨床表現顯著加重；大氣污染（如臭氧、一氧化氮）與ＩＰＤ感染情況呈顯著的相關性。季節性流感和社區獲得性肺炎（ｃｏｍｍｕｎｉｔｙａｃｑｕｉｒｅｄｐｎｅｕｍｏｎｉａ，ＣＡＰ）之間的關系不清楚，但有報告指出肺炎是大流行性流感的常見并發症。

４．２　疾病負擔情況　在疫苗使用前，ＰＤ是＜５歲兒童和＞６５歲老人以及有基礎疾病人群的常見疾病，也是導緻這些人群死亡的重要原因，其危害已成為嚴重的公共衛生問題。因此，ＷＨＯ把ＰＤ和瘧疾列為需“極高度優先”使用疫苗預防的疾病。

４．２.１　全球疾病負擔　據ＷＨＯ估計，２００２年全球＜５歲兒童疫苗可預防死因中ＰＤ占２８％，位居首位。２００８年全球＜５歲兒童死亡中５％歸因于Ｓｐｎ。２０１０年全球＜５歲兒童肺炎病例中，Ｓｐｎ肺炎２５８．５萬例（１８．３％），死亡４１．１萬例（３２．７％）；西太區＜５歲兒童肺炎病例中，Ｓｐｎ肺炎２６．３萬例（１８．４％），死亡２萬例（３２．８％）。

全球疾病負擔工作組估計，２０１６年全球Ｓｐｎ腦膜炎死亡２３１００例（９５％犆犐：１８７００～３０９００例），死亡率為０．３／１０萬（９５％犆犐：０．３／１０萬～０．４／１０萬），損失生命年１２６．８４萬（９５％犆犐：９９．６２萬～１７２．１５萬）。

ＩＰＤ全球分布，疫苗接種前時代，歐洲＜２歲兒童ＰＤ發病率為４４．４／１０萬。非洲國家＜２歲兒童ＰＤ發病率範圍在６０／１０萬～７９７／１０萬，發病率高于歐洲。ＩＰＤ有年齡相關的易感性，主要侵犯６月齡～２歲的兒童。在美國引入７價肺炎球菌結合疫苗（７ ｖａｌｅｎｔｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌｃｏｎｊｕｇａｔｅｖａｃｃｉｎｅ，ＰＣＶ７）之前，＜５歲兒童中，Ｓｐｎ每年導緻大約１．７萬例ＩＰＤ，包括７００例腦膜炎和２００名兒童死亡。６～１１月齡兒童ＩＰＤ的發病率最高，為２３５／１０萬，２～４歲下降為３５．２／１０萬，５～１７歲年齡兒童發病率最低（３．９／１０萬）［４６］。加拿大報道的各年齡段發病率與美國大體相同，最年幼兒童發病率相對較低，而６～１７月齡發病率最高，達到１６１．２／１０萬［６２］。在歐洲，＜２歲兒童發病率最高（其中７月齡～１歲最高），２歲以後發病率穩步下降。

Ｓｐｎ肺炎也是成人肺炎最常見的臨床表現。在歐洲和美國，約３０％～５０％成人ＣＡＰ住院病例與Ｓｐｎ感染有關。無明确感染部位的菌血症是美國＜２歲兒童中最常見的ＩＰＤ，約占７０％。在＜２歲兒童ＩＰＤ中，有菌血症的肺炎占１２％～１６％。歐美國家研究顯示，５０％～９０％的菌血症是由Ｓｐｎ引起的。ＷＨＯ估計，２０１５年全球下呼吸道感染傷殘調整生命年（ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ａｄｊｕｓｔｅｄｌｉｆｅｙｅａｒ，ＤＡＬＹ）占總疾病負擔的５．３４％，在各病因中位列第二；腦膜炎ＤＡＬＹ占總疾病負擔的０．８７％。全球疾病負擔研究結果顯示，Ｓｐｎ肺炎和Ｓｐｎ腦膜炎ＤＡＬＹ在下呼吸道感染和腦膜炎中約占四分之一。

伴随着疾病負擔的是因健康和生産力損失而造成的沉重的直接和間接經濟負擔。例如，美國２０１０年研究估計，≥５０歲的美國成人中，每年由ＰＤ産生的直接和間接總成本分别為３７億美元和１８億美元［７２］；加拿大２００３年研究估計，６月齡～９歲兒童的ＰＤ帶來的社會總成本為１．２５億加元，其中８４％來自中耳炎。

４．２.２　中國疾病負擔　我國關于ＰＤ疾病負擔的系統研究較少。根據ＷＨＯ的估計及其他一些研究，也能反映我國ＰＤ的疾病負擔較重。ＷＨＯ最近估計，２０１５年中國＜５歲兒童ＰＤ嚴重病例２１萬餘例，死亡約７０００例；其中Ｓｐｎ肺炎嚴重病例數近２０萬例，病死率為１％，死亡率為６．４３／１０萬；Ｓｐｎ腦膜炎８０００餘例，病死率為１３％，死亡率為１．３５／１０萬；其他嚴重病例近萬例，病死率為１０％，死亡率為１．２１／１０萬。全球疾病負擔工作組估計［５７］，２０１６年我國Ｓｐｎ腦膜炎死亡６０６．４例（９５％犆犐：４４５．９～８６２．２例），病死率為０．０４／１０萬（９５％犆犐：０．０３／１０萬～０．０６／１０萬），損失生命年５．２３萬（９５％犆犐：４．１５萬～６．５４萬）。據２０１５年中國衛生統計年鑒顯示。２０１４年全國肺炎出院人數為１８７．３萬，病死率為０．６４％；出院病例中，＜５歲兒童占６３％，≥６０歲老人占１６．７％［７４］。甯桂軍等在甘肅省白銀市調查顯示，＜５歲兒童肺炎發病密度估計為０．０７４／人年；其中０歲組最低（０．０４４／人年）、１歲組最高（０．０８８／人年）。

我國缺少全國性和全人群的ＰＤ監測數據，系統評價顯示，＜５歲兒童肺炎病例中Ｓｐｎ檢出率為５．２％～１１．０％［７６］，Ｓｐｎ也是老人肺炎的主要病原。孫謹芳等研究估計，中國２０１０年＜１歲兒童Ｓｐｎ腦膜炎發病率為９．２１／１０萬，病死率為６．２３％；１～４歲Ｓｐｎ腦膜炎發病率為５．５６／１０萬，病死率為４．２６％。據死因監測系統估計，２０１３年全國Ｓｐｎ腦膜炎死亡１７８７例（９５％犆犐：１４７４～２０２３例）。細菌性腦膜炎幸存者中，１５％～３０％留有神經後遺症。後遺症包括智力遲鈍、腦癱、聽力喪失和驚厥。

根據中國台灣地區全民健康保險醫療統和死因統計，２００６－２０１５年＜５歲兒童年平均菌血症（住院、門診和急診）為４７８６例，發病率為４６９／１０萬，死亡６例，病死率為０．１２８％。８．５％的兒童菌血症是由Ｓｐｎ引起的。２００８－２０１３年唐山市０～３歲兒童ＡＯＭ的患病率為５６．３％，４～６歲為２９．２％。２０１３年唐山市１７３例上呼吸道感染并發ＡＯＭ患兒中，Ｓｐｎ檢出率為１０．３７％［８８］。２０１４年西安市２９０例兒童ＡＯＭ分泌物中，Ｓｐｎ檢出率為１８．７３％。我國的下呼吸道感染和腦膜炎疾病負擔低于全球平均水平，但是全球疾病負擔研究結果顯示，２０１５年下呼吸道感染仍位列我國死亡和早死的前１０位病因之一。２０１５年我國下呼吸道感染ＤＡＬＹ占總疾病負擔的１．４０％，腦膜炎ＤＡＬＹ占總疾病負擔的０．１５％；Ｓｐｎ腦膜炎ＤＡＬＹ在腦膜炎中約占１６．４６％（ＤＡＬＹ率５．９５／１０萬），占總疾病負擔的０．０２％；Ｓｐｎ肺炎數據未見報告。

目前，我國ＰＤ總體經濟負擔的研究數據缺乏，但一些研究估計了全因肺炎和腦膜炎的醫療費用，其費用資料多數來自醫院診療記錄或醫保記錄回顧。這些研究顯示，不同地區費用有明顯差異，腦膜炎醫療費用遠遠高于肺炎，且＜２歲兒童和＞５０歲老人費用相對較高。複旦大學根據全國醫保中心數據估計，２００８－２０１０年我國全因肺炎的次均住院總費用分别為７６５０元、６５９８元和６５４５元；不同地區、不同醫保支付系統中肺炎治療費用有明顯差距，省會與直轄市的住院總費用是全國平均水平的３．４８倍。上海市數據顯示，２０１１年肺炎患者的平均住院日為１３．００ｄ，住院次均總費用為１０９７１元，患者的平均住院日和費用數據呈兩頭高中間低的分布，即＜２歲兒童和＞５０歲的老人的患者例數和治療費用明顯高于其他人群；其中，＜１２月齡兒童住院次均費用為８９１８元，１２～２３月齡為７３８５元，５０～６４歲為１０１６０元，≥６５歲為１４５２０元，而２４月齡～３４歲均低于７０００元。此外，２０１１年上海市腦膜炎患者的平均住院日為２２．６３ｄ，次均費用為２３３２２元；各年齡段的平均住院日及費用情況都明顯高于肺炎患者，而低齡兒童及老人住院費用相對較高，其中＜１２月齡兒童次均費用為２３８２３元，１２～２３月齡為２８６７９元，２４～３５月齡為３５６５１元，≥６５歲為３４４９５元。北京市和珠海市的ＣＡＰ調查結果與上海市有差别，但直接醫療費用均超過萬元。北京市東城區２０１１年１月至２０１２年３月的一項樣本醫院調查顯示，成人ＣＡＰ病例平均直接醫療費用為１１１１９．３７元，包括本人及家屬誤工、交通、護工的總費用為１２１４７．９７元，費用與年齡呈正相關。珠海市２０１２年８月至２０１４年７月的一項哨點醫院調查顯示，ＣＡＰ患者平均直接醫療費用為１２７０１．１９元，總費用為１６０９１．５元。中國疾病預防控制中心２０１２年在黑龍江省、河北省、甘肅省和上海市的四個鎮開展的社區人群問卷調查顯示，＜５歲兒童臨床診斷肺炎的平均直接醫療費用為５７２２元，費用中位數為３５４９元；其中＜１２月齡和１２～２３月齡費用中位數相對較高，分别為３９００元和４０２４元。

我國有兩項對實驗室确診的ＰＤ的醫療費用研究。複旦大學研究發現，２００５－２００９年上海市兒童醫院共診斷２７例１８歲以下ＩＰＤ患者，其中０～１歲患者占４８．１５％，２～４歲患者占３７．０４％，≥５歲病例隻占１４．８１％［９４］。資料顯示，他們的平均住院日為２０．４８ｄ，平均治療費用為１８５１７．３９元，而Ｓｐｎ敗血症、腦膜炎和肺炎患者的平均醫療費用分别為２２１４３．８８元、２８８９９．４８元和４２９５．６５元［９４］。中國疾病預防控制中心急性腦炎腦膜炎監測研究顯示，２００６年９月至２０１４年１２月在山東省濟南市、湖北省宜昌市和河北省石家莊市的哨點醫院共診斷６９例Ｓｐｎ腦膜炎，人均直接醫療費用為４．３２萬元，直接非醫療費用為１．００萬元，總直接費用為５．３２萬元；總間接費用為１．０６萬元；總費用為６．３８萬元。中國台灣研究估計，２０１０年５０歲及以上成人中ＰＤ的直接醫療費用達３４億新台币，其中肺炎住院費用占比超過９０％。

４.３　血清型分布情況　Ｓｐｎ的緻病血清型分布在地理區域、年齡和臨床表現上有一定差異，但是從系統評價研究的結果來看，現有各種疫苗所包含的血清型覆蓋了包括我國在内各地大多數緻病的血清型，其中ＰＣＶ７覆蓋６０％左右，１０價肺炎球菌結合疫苗（１０ ｖａｌｅｎｔｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌｃｏｎｊｕｇａｔｅｖａｃｃｉｎｅ，ＰＣＶ１０）覆蓋約７０％，１３價肺炎球菌結合疫苗（１３ ｖａｌｅｎｔｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌｃｏｎｊｕｇａｔｅｖａｃｃｉｎｅ，ＰＣＶ１３）覆蓋約８０％，２３價肺炎球菌多糖疫苗（２３ ｖａｌｅｎｔｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｖａｃｃｉｎｅ，ＰＰＶ２３）覆蓋８５％以上。

４.３.１　全球血清型分布情況　Ｊｏｈｎｓｏｎ等的１９８０－２００７年文獻的系統回顧表明，Ｓｐｎ緻病血清型分布随地理區域、年齡和臨床表現的不同而不同。全球＜５歲兒童約７０％的ＩＰＤ是由６～１１種血清型所緻，最常見血清型是１、５、６Ａ、６Ｂ、１４、１９Ｆ和２３Ｆ。在ＷＨＯ各區域中，１、５和１４型導緻的ＩＰＤ在全球占２８％～４３％，在２０個最貧困國家中約占３０％；１９Ｆ和２３Ｆ導緻的ＩＰＤ在全球占９％～１８％。在歐洲、北美洲和大洋洲，１８Ｃ型也很常見。在納入各國免疫規劃之前，ＰＣＶ７在全球各區域＜５歲兒童ＩＰＤ中的血清型覆蓋率為４９％～８２％，ＰＣＶ１０為７０％～８４％，ＰＣＶ１３為７４％～８８％。

２００６－２００７年，美國＜５歲兒童中６３％的ＩＰＤ是由ＰＣＶ１３中包含但ＰＣＶ７中不包含的６種血清型引起的。１９Ａ血清型的增加尤其必要，因為其似乎已成為美國最常引起ＩＰＤ的替代血清型（非ＰＣＶ７血清型）。２０１０年美國将ＰＣＶ１３納入兒童常規免疫程序，對８家兒童醫院的監測顯示，在住院的兒童中因血清型１９Ａ導緻的ＩＰＤ減少了５８％；但１９Ａ仍然是最常分離出的血清型。Ｉｒｏｈ等系統評價２０００－２０１５年非洲兒童ＩＰＤ血清型顯示，ＩＰＤ發病率為６２．６／１０００人年，ＰＣＶ１０和ＰＣＶ１３覆蓋率分别為６６．９％和８０．６％。

在ＰＣＶ７上市前，ＰＰＶ２３所包含的２３個血清型覆蓋了美國和一些工業化國家中約８５％～９０％的成人ＩＰＤ。１９９６－２００５年英國的監測顯示，在ＰＣＶ７上市前，＞５歲的ＩＰＤ病例中，ＰＰＶ２３的血清型覆蓋率為９２％。２０００－２００６年捷克基于實驗室的ＩＰＤ監測有相似發現，ＰＰＶ２３的血清型覆蓋率在各年齡組無明顯差别，全人群血清型覆

蓋率為８６．１％。

４.３.２　中國血清型分布情況　１９８０－２００８年中國文獻的系統回顧研究認為，１４、１９Ａ和１９Ｆ型是我國＜５歲兒童肺炎和腦膜炎病例中最常見的血清型，ＰＣＶ７可覆蓋＜５歲兒童約７９．５％的血清型。韋甯等開展中國ＰＤ血清型分布的系統評價顯示， ≤１８歲人群疫苗血清型覆蓋情況為：１９９６－２００４年，ＰＣＶ７為５９．５％，ＰＣＶ１３為７５．７％；２００５－２０１３年，ＰＣＶ７為６０．２％，ＰＣＶ１３為８４．８％。≤５歲人群侵襲性菌株疫苗血清型覆蓋情況為：ＰＣＶ７為６０．２％，ＰＣＶ１３為８７．７％，ＰＣＶ１３能提供更高的覆蓋率。傅錦堅等系統評價中國内地健康兒童鼻咽部攜帶Ｓｐｎ及其血清型的分布顯示，中國内地健康兒童鼻咽部Ｓｐｎ的攜帶率為２１．７％。ＰＣＶ７覆蓋攜帶者血清型的４７．３％，ＰＣＶ１３為６４．１％。Ｌｙｕ等系統評價２００６－２０１６年中國Ｓｐｎ血清型分布，最主要的血清型為１９Ｆ、１９Ａ、２３Ｆ、１４和６Ｂ型。ＰＣＶ１３對侵襲性和非侵襲性血清型的覆蓋率分别為７６．２％～９５．２％和５９．０％～９８．８％；ＰＰＶ２３對侵襲性和非侵襲性血清型的覆蓋率分别為８４．０％～９８．３％和６７．９％～９９．１％。

編輯 首都醫科大學附屬北京兒童醫院

呼吸科 秦強

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