（報告出品方/作者：德邦證券，鄭澄懷，易丁依）

膠原廣泛存在于人體之中。膠原蛋白是生物高分子，構成動物結締組織中的 主要成分，膠原的三股螺旋是由 3 條 α 肽鍊相互纏繞成的右手超螺旋構象，肽鍊 中含有大量甘氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸，膠原是哺乳動物體内含量最多、分布最 廣的功能性蛋白，占到人體蛋白質總量的 25%-30%，正常人 90%的膠原存在于 皮膚和骨頭中，膠原約占真皮結締組織的 95%；人體正常骨骼中含有 80%的膠 原；肌腱組織中膠原含量高達 85%，膠原廣泛存在于人體之中。

膠原蛋白是膠原的降解物，膠原降解時空間結構改變，應用領域不一。膠原 具有穩定空間結構，分子量為 300kDa，具有完整的四級結構，三股螺旋結構沒有 改變，并保存良好的生物活性及纖維結構。膠原變性成明膠，三股螺旋結構被破 壞，呈現自由的肽鍊或肽段，分子量在幾 kDa 至幾百 kDa 不等，彼時已失去生物 活性。明膠繼續降解後可得到膠原蛋白，降解過程也即膠原的三股螺旋結構徹底 松開，成為三條自由的且多降解成多分散的肽鍊，其中還可能包括低聚肽，分子 量在幾千 Da 到幾萬 Da 之間不等。通過不同條件下的提取工藝，可以産生膠原、 明膠和膠原蛋白，三者在分子質量、氨基酸構成、性能及應用方面存在區别，帶 來其應用領域的差異，活性膠原以生物醫學領域應用為主，明膠多用于食品及醫 療保健品領域，而膠原蛋白的分子量較小，可應用于食品、美容、醫療保健品等 領域，較少應用于生物醫學。

國際純粹化學與應用化學聯合委員會将蛋白質的分子結構分為一級、二級、 三級和四級，不同類别的蛋白質空間結構及作用效果均存在差異。

一級結構代表蛋白質中包含多少種氨基酸，每種氨基酸有多少個，這些 氨基酸是怎樣排列構成多肽鍊的，顯著特點是其膠原域有甘氨酰-脯氨酰 -羟脯氨酰、甘氨酰-脯氨酰-Y 和甘氨酰-X-Y（X、Y 代表除甘氨酰和脯氨 酰以外的其他任何氨基酸殘基）三肽重複序列存在，氨基酸排列順序決 定了空間結構； 二級結構代表多肽主鍊骨架中的若幹肽段所形成的規則的空間排列，由 三條左手螺旋肽鍊組成的三股螺旋結構，多肽鍊中的甘氨酸、X、Y 殘基 位于同一水平面上，借助氫鍵形成了穩定的三螺旋結構；

三級結構即三股螺旋結構，是在二級結構的基礎上，三條呈左手 α 螺旋 結構的多肽鍊相互纏繞形成右手複合螺旋結構，也稱為原膠原或膠原分 子，肽鍊之間的次級鍵具有穩定膠原蛋白結構的作用，同時交聯可以連 接膠原蛋白使得膠原纖維具有高抗張強度； 四級結構是指由多條肽鍊組成的分子更大的蛋白質，其中每條肽鍊都盤 曲成特定的三級結構，按特定的方式接觸排列形成更高層次的立體蛋白 質分子，按規則平行排列成束，首尾錯位 1/4，通過共價鍵搭接交聯，形 成穩定的膠原微纖維，并進一步聚集成束，形成膠原纖維，膠原蛋白四 級結構對分子的大小、形狀、生物功能起決定性作用。

根據分布位置不同，膠原蛋白可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，當前已形成産業化運用。 膠原蛋白約占人體蛋白總量的 25%-30%，成年人體中大約有 3 公斤的膠原蛋白， 其廣泛分布于各組織中，并且具有維持皮膚和組織器官的形态和結構作用。根據 組織部位、生理功能、分子結構不同，當前共形成 28 種膠原蛋白，以Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型為代表的纖維膠原占全部膠原蛋白含量的 90%左右，三種類型的膠原蛋白研 究較為充分，當前已形成産業化運用。

其中，Ⅰ型膠原在動物體内含量最豐富， 占膠原總量的 80%以上，是最主要的膠原蛋白，普遍存在于皮膚、骨骼、角膜等 部位，用于維持骨結構的完整性和骨生物力學特性；Ⅱ膠原可加強皮膚的保水能 力，填補皮膚内膠原纖維間的空隙，起到保濕、自然美白的作用；Ⅲ型膠原蛋白 可為細胞提供養分，直接與血管母細胞結合促進新血管的形成，存在于皮膚、血 管壁中。正常嬰兒皮膚Ⅲ型膠原占 80%，随着生長發育，Ⅲ型膠原不斷減少，Ⅰ 型膠原不斷增加，成人皮膚膠原組成為Ⅰ型占 80%，Ⅲ型占 20%。多種膠原類型 中，Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原蛋白與皮膚損傷修複過程和修複質量緊密相關，工業化 生産中也以Ⅰ型及Ⅲ型膠原為主。

膠原蛋白具備多種生物特性，關鍵在于特有的三螺旋結構。膠原蛋白特有的 三重螺旋結構，大分子排列形成纖維互相交聯的結構，構成了物理支架特征及生 理調價功能的基礎。膠原蛋白作為細胞外基質的主要組分，不僅起到物理的支架 結構，同時還可通過細胞外基質受體分子與細胞間實現信号傳遞，參與調控細胞 的行為。在生理調節功能方面，膠原蛋白的作用包括防治骨關節炎和骨質疏松症， 改善皮膚水分、膚質和抗老化，抗過敏、免疫等方面，保護胃粘膜以及抗潰瘍作 用，抑制血壓上升作用，特殊氨基酸具有防癌等功效。

膠原蛋白兼具營養價值及生理調節功能。膠原蛋白含有鉀、鈉、鈣、鎂等元 素，同時含有硒、锶等微量元素，當人體氨基酸運輸系統功能出現障礙時，對寡 肽吸收效果更好，膠原蛋白可起到補充人體營養的作用。生理調節功能方面，膠 原蛋白可防治骨關節炎和骨質疏松症，改善皮膚水分、膚質和抗老化，抗過敏、 免疫作用，保護胃粘膜以及抗潰瘍作用，抑制血壓上升作用，特殊氨基酸具有防 癌功效。

目前主流的提取方法分為動物源提取及基因工程提取膠原蛋白。銀耳、桃膠 等含有植物膠原蛋白的食物，本質上為多糖，膠原蛋白的來源主要來自于動物以 及重組人源膠原。動物源提取膠原蛋白的工藝較為成熟，門檻和成本較低，提取 物活性較高，但會有提取物帶有免疫性及病毒性等問題，基因工程可有效對動物 源提取的缺點進行改進，但國内對該種方法的研究尚處于早期階段，基因工程得 到的膠原蛋白與動物源仍存在一定差距，真正實現産業化運用仍需時日。

2.1.動物源提取：工藝成熟、活性高，但存免疫性及病毒性

創爾生物通過動物源提取膠原蛋白，在行業内處于領先地位，用動物源提取 膠原蛋白面臨免疫性和病毒性兩大問題。（1）免疫性：動物體内和人體内的膠原 蛋白氨基酸序列不同，需通過增加工藝以降低産品的免疫原性，避免人體産生組 織排異性；（2）病毒性：動物來源的膠原蛋白大多為混合物，生産時需要排除瘋 牛病、口蹄疫等人畜共患病毒，組織内的膠原蛋白形成了剛性結構纖維，操作時 易引起分子鍊斷裂，導緻三螺旋結構斷裂及喪失生物活性。 通過動物源提取膠原蛋白的流程為：動物相應的部位→去脂→切片→清洗→ 消毒→粉碎→反應→過濾→純化→得到膠原原液，而用動物源提取膠原蛋白技術 上的難點在于滅菌、病毒滅活、免疫原清除、提純、規模化生産等環節。

2.1.1.提取環節：來源及生産工藝多樣，已形成産業化生産

膠原蛋白提取從陸生哺乳動物→水産品→農産品。膠原蛋白通常是從陸生哺 乳動物中提取，豬和牛的皮、骨頭是膠原蛋白的主要來源，考慮到哺乳動物有口 蹄疫、瘋牛病的風險，人們開始采用魚鱗、魚骨、魚皮作為制備膠原蛋白的原料。 水産品加工副産物約 30%為魚皮和魚骨，其具有高膠原蛋白且更安全的特性，另 外，産業開始研究從雞蛋膜、雞皮、牛蛙皮及兔肉等加工副産物中提取膠原蛋白。

動物膠原來源：牛和豬已形成産業化運用。從不同原料來源的膠原蛋白肽中 含有的特征性氨基酸羟脯氨酸含量來看品質，畜禽皮＞淡水魚皮魚鱗＞深海魚皮， 實際生産過程中，畜禽皮骨及淡水魚魚皮魚鱗的原料來源得以充足保證，并且其 膠原含量達 20%-30%，含量高于牛和豬的 10%-20%，但應用範圍以食品為主， 較少應用于醫療及化妝品領域。牛膠原及豬膠原的提取率較高，可用于食品、化 妝品、醫療器械等領域，産業化應用廣泛。

動物源提取方式多樣，酸法及酶法已形成産業化運用。動物源膠原蛋白可通 過酸法提取、堿法提取、酶解法提取、中性鹽法提取及熱水法提取，同時也可通 過複合法進行提取，例如酸酶複合法、酸與熱水複合法等，複合使用起到改良提 取效果的目的。酸法及酶法已經形成了産業化的運用，酸法提取即将膠原蛋白置 于酸性介質中以溶解膠原蛋白，通過鹽析、透析等步驟得到酸溶性膠原蛋白，可 以得到完整的三螺旋結構并保持膠原蛋白的生物學特性，成本低、經濟價值高， 但酸法提取的效率較低，且保留膠原的端肽，存在高免疫原風險。

酶法提取則用 蛋白酶切除膠原蛋白的非螺旋端肽，可使用的胃蛋白酶、木瓜蛋白酶、胰蛋白酶 等，保持完整的三螺旋結構，酶法提取具有安全性高、純度高、理化性質穩定等 優勢，提取廣泛用于生物學材料。酶具有專屬性，膠原對膠原酶以外的蛋白酶有 抵抗作用，酶法提取可得到專屬的膠原蛋白，實驗的提取率可達 97.7%，通過多 種酶混合提取可得到多重功能的膠原蛋白，通過蛋白酶可切除、消化膠原的端肽， 降低免疫原性，但各種酶解條件的控制，極大的影響所制備膠原的結構完整性、 穩定性、提取的得率等方面。

2.1.2.免疫原清除：應用核心風險，原材料控制疊加端肽清除有效控制

原材料溯源，嚴格控制防止病毒性問題。我們在前文中提到用動物源提取膠 原蛋白面臨免疫性和病毒性兩大問題，成為動物提取的難點。我們認為工藝技術 已經逐漸克服這兩大困擾，原料按照藥品規則進行管理規範，生産過程中要求用 于藥品的原材料能夠溯源，牛或者豬出生至屠宰期間需要有全部的飼養記錄和用 藥記錄。原材料端嚴格控制，可有效避免瘋牛病、口蹄疫等人畜共患疾病的發生。

免疫原性的來源：通過動物源提取的膠原蛋白免疫原性受到純度、結構、供 體/受體種屬特征、提取方式、植入部位、交聯方法等六大因素影響。動物源免疫 原性的不确定性是膠原蛋白臨床應用的最主要風險，也是藥監局監管重點。材料 的危害主要涉及：細菌、黴菌或酵母菌污染，病毒污染，傳播性海綿狀腦病（TSE） 因子污染，寄生蟲或其他未分類的病原體污染等；由雜質及未清除的細胞抗原， 如常見的 α-Gal 抗原引起的免疫學反應和熱原反應。

免疫原性有多種清除方法，端肽去除後的膠原純度較高，有效規避免疫原性 風險。免疫原性清除有多重方法，包括脫細胞和細胞抗原；去除雜質，如變性的 雜蛋白或非目标蛋白；交聯處理以對材料的抗原表位進行封閉；脫脂及去除外源 微生物、低溫冷凍處理、脂多糖的清除等，并且不同組織來源材料的清除方法有 所不同。

以端肽去除免疫性進行舉例，我們需再次回顧膠原蛋白的結構，以 I 型 膠原蛋白為例，I 型膠原蛋白的 Gly-X-Y 重複序列兩側，存在由 C 端、N 端的 2 個前肽形成的非螺旋結構，也即免疫原主要分布區域，在膠原提取過程中通過水 解或是在蛋白酶的作用下，可将端肽剪切去除使其失活，制備去端肽Ⅰ型膠原蛋 白，降低其免疫原性。實驗通過酶切、鹽析、透析工藝制備的去端肽Ⅰ型膠原蛋 白，純度較高，膠原中一些潛在的免疫原性物質，如核酸、蛋白、多糖、脂質、 α-Gal 抗原和其他小分子物質等，仍然可能引起免疫應答但影響有限，通過端肽 去除可基本規避天然膠原蛋白的免疫原性根源，有效控制風險。

2.1.3.分離提純：先看目的、再看蛋白質特征，影響産業化運用

分離提純步驟重要性幾何？蛋白質在經過蛋白酶酶解過後，會得到多肽、多 種氨基酸、小分子蛋白等複雜的混合物，需要通過分離純化技術得到高純度或高 活性的抗氧化多肽制品。在分離純化之前，首先需要了解分離純化的目的，産品 純度和總回收率兩者難以兼顧，科研工作中優先前者而生産中注重高回收率。另 外，還需要了解目的蛋白的分子量、等電點、溶解性及穩定性等基本性質，提取過 程中需要保證蛋白質組成成分、結構性質和生物活性不發生改變。膠原的純度影 響下遊端的應用及安全性，成為衡量膠原蛋白制備工藝中的核心指标之一。

分離提純有哪些方法？根據蛋白質特征進行差異化提純。根據蛋白質分子大 小不同、溶解度不同（pH 值、離子強度、介電常數和溫度等）、酸堿性質不同和 親和力不同，對提純方法進行劃分，可分為透析、超濾、離心和凝膠過濾、等電點 沉澱和 pH 值調節、蛋白質的鹽溶和鹽析、有機溶劑法、雙水相萃取法、反膠團萃 取法、電泳和離子交換層析等方法。

分離純化過程中的技術參數影響産業化運用及生産成本。透析的孔徑、溫度、 酶的比例等各類技術參數和反應條件影響了動物源膠原蛋白的規模化生産，技術 參數的改變可影響提取工藝的回收率，前文所說提純過程講究純度及回收率的平 衡，二者難以兼得，純度影響了膠原蛋白的應用及安全性，而回收率則決定了工 業生産的成本。目前動物源生産過程中，行業内多采用半自動化工藝，而從基因 工程制備的過程中，同樣面臨分離純化成本高昂的桎梏，成為規模化生産的限制 因素，預計随着行業進步帶動半自動化生産向全自動化的發展，成本有邊際下降 空間。

2.2.基因工程源提取：生物學特點優良，技術尚處于培育期

重組膠原蛋白有效彌補動物源膠原蛋白不足，生物學特點較好。通過動物源 提取的膠原蛋白會存在免疫性和病毒性兩大問題，在操作環節提出了更高的要求， 基于此，學者開始通過基因工程技術進行膠原蛋白的提取。基因工程生産的重組 人源膠原蛋白，是将人體膠原蛋白基因進行特定序列設計、酶切和拼接、連接載 體後轉入工程細胞，通過發酵表達生産的膠原蛋白及其類似物的技術。目前已有 多種通過基因工程生産重組人源性膠原蛋白的方法，各方法全面涉及到大腸杆菌、 酵母、昆蟲細胞、轉基因作物等不同表達體系。基因工程提取的膠原蛋白具有安 全性好、重現性好、質量穩定等優點，解決動物源的安全隐患問題，同時也改善 了親水性、免疫排異性等性能。

通過基因工程提取膠原蛋白的流程為：獲取目的基因及質粒構建和擴增→菌 種培養→種子培養→發酵生産→分離→均質→分離→純化→重組膠原蛋白等步驟， 而用基因工程提取膠原蛋白技術上的難點在于獲取目的基因及質粒構建和擴增 （即基因片段的選擇及三螺旋結構的構建）、細胞轉染、蛋白純化等環節。

2.2.1.蛋白序列及表達體系多樣化重組蛋白，上遊環節制造成本高昂

每一種蛋白産品均由不同的序列組成，細胞轉染是将表達特殊序列重組蛋白 對應的基因序列轉染到細胞的過程。不同産品的生産過程中，需将不同的基因序 列轉染進入細胞，從而生産出不同的重組蛋白。表達載體自身帶有重組蛋白表達 的關鍵分子原件，支持在細胞中進行目的蛋白表達。随後，将表達載體和轉染試 劑以一定比例混合，加入到細胞中，轉染試劑與表達載體形成複合物，協助表達 載體進入細胞，進行後續的蛋白表達。

因為蛋白序列、表達體系及輔助元件的不同，帶來了重組蛋白的種類多樣化 和功效專一性，國内重組蛋白生物制劑領先企業義翹神州共有超過 6000 種重組 蛋白，包括超過 3,800 種人源細胞表達重組蛋白，百普賽斯重組蛋白種類 1,700 多種，并且公司會根據客戶對蛋白結構和性質進行生産。膠原蛋白為人體内功能 性蛋白的一種，占到人體蛋白質總量的 25%-30%，其擁有特殊的結構以及不同表 達體系，預計重組膠原蛋白的種類較多。重組蛋白的生産流程或有一定借鑒意義， 義翹神州披露重組膠原生産中，細胞培養、轉染環節消耗的原材料占比約 58%， 預計在重組膠原蛋白的生産中，上遊蛋白序列選取、表達體系選擇、細胞培養及 細胞轉染等環節為生産主要成本。

2.2.2.提取及提純環節：大腸杆菌及酵母成為首選生産菌種，另需提純環節

基因工程提取膠原蛋白有五大表達體系。學者通過利用基因工程技術來避免 動物來源病毒的風險，常見的有五大表達體系：原核細菌蛋白表達系統（大腸杆 菌等）、真核酵母蛋白表達系統（畢氏酵母/釀酒酵母等）、真核昆蟲細胞蛋白表 達系統（被杆狀病毒感染的昆蟲細胞等）、真核哺乳動物細胞蛋白表達系統（CHO 細胞、HEK293 細胞等）、植物表達體系（煙草、番茄等）。不同的表達體系得 到的重組蛋白活性、複雜程度及表達率存在差異，常根據下遊應用及生産需要選 擇相應的表達體系。

膠原的三螺旋結構高度依賴脯氨酸羟化酶。膠原蛋白的活性與三螺旋結構高 度相關，最重要的是三條 α 鍊之間的氫鍵，羟脯氨酸的羟基幫助氫鍵形成并且提 升膠原蛋白親水性，但其是膠原蛋白原始序列中的脯氨酸在脯氨酸羟化酶作用下 形成的，屬于翻譯後的修飾結果，而非原始編碼。

脯氨酸羟化酶的影響在于，在大腸杆菌及酵母中表達，通過基因工程得到的 膠原蛋白，即使被高效轉錄和翻譯，生成的肽鍊缺少羟脯氨酸，影響了膠原蛋白 的三螺旋結構形成及應用功能，尤其是親水性、生物活性、理化特征等，因而通 過大腸杆菌/酵母表達得到的膠原蛋白與天然膠原蛋白存在差異。考慮到昆蟲細胞 及哺乳動物細胞得到的膠原蛋白與天然蛋白結構相似度高，但考慮其高成本、長 周期等缺陷，難以滿足産業化需求；而大腸杆菌及酵母雖有空間結構不一緻的缺 陷，但其具有成本低、周期短、技術相對簡單的優點，成為了基因重組工業化生 産的首選表達方式。大腸杆菌/酵母低成本但結構不一緻，昆蟲細胞/哺乳細胞結構 相同但成本高昂，産物結構與生産成本的博弈構成了基因工程膠原蛋白産業化生 産的難點，也成為各家廠商所亟待解決的問題。

考慮到動物源提取的膠原蛋白具有病毒性及免疫性，而從動植物表達重組膠 原蛋白的成本高、培養難度大、表達量較低，當前處于實驗室階段，微生物發酵 技術則以大腸杆菌和酵母為主，通過對這兩種表達體系的發酵調控進行梳理，可 以挖掘基因工程獲取膠原蛋白的難點。

大腸杆菌：PH 值、溫度、溶解氧、葡萄糖和氮是影響重組膠原蛋白表達 量及菌體生長的重要因素，過高或過低均不利于發酵産物的表達，需選 擇合适的生長條件。乙酸是大腸杆菌發酵過程的副産物，會抑制細胞生 長和膠原蛋白生成，乙酸的濃度與葡萄糖濃度相關，乙酸去除過程伴随 着營養物質的損失，可通過大腸杆菌同化乙酸來控制乙酸含量。二氧化 碳對微生物細胞的生長和生産會有抑制或促進作用，與溶解氧相關，二 氧化碳的濃度以及注入時段均影響着發酵産物的表達以及菌體的生長。 分離提純過程中，重組蛋白在胞内表達，需要将細胞破碎使胞内物質釋 放，再進行上清液的處理。

酵母：酵母具有強好氧生長偏愛性，可進行細胞高密度培養，有利于大 規模工業化生産，發酵産物無毒副作用，純化過程較為方便。與大腸杆 菌發酵不同的是，甲醇流加不足或過量都會影響到畢赤酵母表達外源蛋 白的水平，因此控制甲醇流加是提高外源蛋白表達量。另外，溫度、pH 和溶解氧等因素均影響膠原蛋白的表達量及菌體濃度。分離純化過程中， 重組膠原蛋白可能是胞内表達或者是分泌表達，分泌表達時目的蛋白存 在于發酵液中，可直接對發酵液上清進行處理。

重組膠原由細胞表達和分泌得來，不同的工藝和技術參數下，單位培養體積 産出的産品質量可能有較大差異。通過大腸杆菌及酵母提取重組膠原蛋白後，分 離提純環節必不可少，該環節與動物源提取的方式基本一緻，參考重組蛋白的上 清收集、膠原純化及檢測環節的成本占比達 40%，預計重組膠原蛋白的分離提純 過程中的成本占比整體較高。

2.3.動物源提取VS基因工程提取，應用端孰優孰劣？

動物源 VS 重組膠原蛋白：理化性質差别明顯，應用端難以直接區分優劣。 （1）結構上，動物源膠原有完整三螺旋結構，基因工程制備的多為單肽鍊的小分 子多肽。結構的差異也導緻了生物活性的差異，天然膠原因其三螺旋結構而具有 生物活性，基因工程制備過程中條件不同會産生不同結構和活性的重組膠原蛋白。 （2）pH 值不同：動物源膠原偏酸性，溶解的 pH 值在 4.5-5.5 之間；基因工程膠 原溶劑的 pH 值處于 6-7，重組膠原容易在中性液體中溶解。（3）變性溫度不同： 天然膠原變性溫度是 39.5℃，在高于這個溫度的情況下性能呈指數級下降，受到 溫度和酸堿變化而馬上降解為明膠，失去生物學功效；基因工程膠原變形溫度為 72℃左右，更适用于高光水乳和醫美應用産品的開發。

（4）純度不同：動物源膠 原成分複雜，提純較難；重組膠原蛋白成分固定，純度可達 95%。（5）粘性不同： 動物膠原在相同的 2-3mg/ml 的濃度下，粘性比基因工程制備的膠原大，不利于 3D 打印技術應用。（6）應用性質不同：重組膠原蛋白比動物源膠原蛋白安全性更高、緻敏性更低、保濕性更強、且與人體具有較高的親和性。整體來看，應用端 的差異并無直接結論，往往需要結合多個維度進行判斷，例如分子結構、生物活 性、安全性、保濕度等方面進行綜合比較。

2.3.1.生物醫藥：應用場景多元化，動物源膠原優勢明顯

膠原在醫療健康領域應用廣泛，動物源更優。膠原具有特殊的三螺旋結構， 構成了其理化特性和生物學活性的基礎，生物來源特性和同類膠原在種屬之間的 相似性決定了膠原有較好的生物相容性，膠原具備了高拉伸強度、生物降解性能、 低抗原活性、低刺激性、低細胞毒性以及作為人工器官骨架或創傷敷料時促進細 胞生長、促進細胞粘附、與新生細胞和組織協同修複創傷等特性。

2.3.2.美容護膚：醫美 護膚兩大場景，性價比角度略有分化

内源性及外源性導緻皮膚老化，光為核心因素。皮膚老化主要表現為皮膚粗 糙、幹燥、松弛、缺乏彈性、皺紋、色澤暗淡等症狀，内源性因素：遺傳、代謝産 物損害、神經-免疫-内分泌失調等，影響機制較複雜；外源性因素：日曬、環境污 染等，最主要的是光中紫外線（UV）輻射對皮膚的影響。UV 占太陽光的 13%， UV 輻射主要包括三個波長範圍：長波紫外線（UVA）、中波紫外線（UVB）和短 波紫外線（UVC）。

其中，具有很強的穿透力的 UVA（320~400nm）有大約 98% 能穿透雲層和臭氧層到達地球表面；具有中等穿透力的 UVB（280~320nm）大部 分會被臭氧層所吸收，隻有約 2%能到達地球表面；穿透能力最弱的 UVC （100~280 nm）幾乎被臭氧層完全吸收，因此穿過臭氧層到達地面的 UV 主要是 UVA 和 UVB。人體皮膚主要分為表皮和真皮兩層，皮膚表皮層及真皮淺層的損傷 病變主要由 UVB 引起，UVB 的波長多被角質形成細胞中的蛋白質和 DNA 所吸收 而引起 DNA 損傷；穿透力較強的 UVA 不僅易穿透人體皮膚基底層引發表皮基底 細胞的損傷，還會影響真皮全層。

膠原蛋白與皮膚老化密切相關，且随着年齡增長逐漸流失。皮膚老化往往是 膠原蛋白的流失。例如，内源性：雌激素的缺失引起集中富含亮氨酸的小分子量 蛋白和蛋白多糖表達量減少，從而減少對膠原免被膠原酶降解的保護，導緻皮膚 老化。外源性：UV 輻射可以誘導活性氧類（ROS）的大量産生，它通過絲裂原活 化蛋白激酶信号通路刺激基質金屬蛋白（MMPs）的表達，導緻組織分化增殖和損 傷炎症過程的異常調控, 促進膠原蛋白的降解, 使皮膚膠原修複能力下降，并使膠 原纖維和彈性纖維減少、膠原合成降低、異常彈性纖維沉積、細胞外基質消失，從 而導緻皮膚光老化的發生。以上兩種說法都解釋了膠原蛋白的流失會使皮膚出現 粗糙、松弛、下垂、色斑和皺紋增多等老化症狀。創爾生物招股說明書數據顯示， 20 歲後皮膚厚度每 10 年膠原蛋白降低 7%。

醫美領域應用：動物源膠原蛋白領先優勢明顯。注射填充劑方面，膠原蛋白 起到物理填充作用，還可誘導宿主細胞和毛細血管向注射的膠原内遷移，促進填 充部位膠原蛋白再生，對于去黑眼圈、去淚溝等效果自然。目前重組技術還未足 夠成熟且國内生産重組膠原蛋白的廠家不多，且膠原蛋白植入劑取得三類醫療器 械僅中國台灣雙美、長春博泰及荷蘭漢福，動物源膠原蛋白的應用更早、更廣。但由于 從動物組織中提取的膠原蛋白存在病毒隐患的緻命缺點，而重組膠原蛋白克服了 此缺點，且重組膠原蛋白是由人體膠原蛋白基因構建的，其進入人體後帶來的免 疫排異反應與來自動物組織的膠原蛋白相比大大減少，未來重組技術的進一步發 展有望推進膠原蛋白産業化，打開更多醫美領域應用的空間。

護膚品應用：根據特定需求而有所分化。護膚品領域應用的形式以敷料為主。 應用場景：（1）有創傷的情況，動物源膠原蛋白優于重組膠原蛋白，原因在于動 物源膠原蛋白具備更好的生物活性和修複力，天然膠原因其三重螺旋結構而具備 特有的活性，大量羟基使其具有良好保濕作用和修複力；而重組膠原蛋白因結構 而異，無三螺旋結構的相對修複功能弱。

（2）無創傷時作為日常的護膚品，二者 作用相同，僅為保濕和營養功效，基因工程因其成本較低具有更高的性價比，使 用重組膠原産品後 7-28 天皮膚角質層含水量明顯提高。廣泛分布于皮膚的膠原蛋 白有 I 型和Ⅲ型，I 型是粗蛋白，起支撐作用；Ⅲ型是細蛋白，可以使皮膚變得柔 嫩，且能促進傷口愈合和減輕瘢痕，适合應用于護膚品領域，但難以通過動物源材料提取量産，基因工程菌表達效率較高，故基因工程提取Ⅲ型膠原蛋白在日常 護膚品領域會優于動物源提取膠原蛋白。

根據創爾生物招股說明書，2019 年醫用敷料市場中，敷爾佳、可孚的産品主 要成分是玻尿酸，創福康産品主要成分是動物源提取的膠原蛋白，可複美産品主 要成分則為類人膠原蛋白。

2.3.3.食用：膠原有治療和營養功效，性價比看基因工程占優

膠原蛋白具有治療和營養功效。作為保健品：（1）膠原蛋白作為低熱量、無 脂肪、不含糖的良質動物性蛋白質，提供給人體必須的微量元素，還可加速血紅 蛋白和紅細胞生成，預防其他慢性病的發生。（2）膠原蛋白能夠增加骨骼的韌性； 富含羟脯胺酸的膠原蛋白在鈣的吸收方面發揮一定的作用。（3）膠原蛋白在腸胃 被吸收後，可以加快腸胃的蠕動，改善消化和吸收；且可以作為腸道内微生物的 營養來源，調節腸道内的益生菌。（4）食用膠原蛋白能為體内膠原蛋白的合成提 供氨基酸原料，有利于皮膚保持彈性和硬度。作為食品添加劑：膠原蛋白可提升 肉質的水性和柔軟度、增加乳制品中的蛋白質含量和增加奶制品的穩定程度、改 善焙烤食品的起泡性和乳化性，故常應用于火腿腸等肉制品、奶制品和糖果焙烤 食品方面。

絕大部分膠原蛋白經食用會被吸收利用。膠原蛋白在胃蛋白酶（胃部）、胰 蛋白酶和糜蛋白酶（腸道）等非特異性蛋白酶的作用下，斷裂分解成一些分子量 更小的多肽，後進一步水解成寡肽和遊離氨基酸，被機體吸收利用進入血液循環， 再運送到身體其他部位被利用，繼而發揮相應的生物學效應。動物試驗和人體研 究均證明，口服膠原蛋白 12h 後，95%以上的膠原蛋白已被吸收利用，且相當一 部分的膠原蛋白是以寡肽的形式吸收的，而非單純的遊離氨基酸。相對分子質量 <1kDa 的膠原蛋白無需分解可被人體直接吸收，而目前市面上的膠原蛋白産品， 其相對分子質量均在 3kDa 以下，部分産品的相對分子質量甚至低于 1kDa，如 FANCL 公司的高含量三肽的膠原蛋白産品 Gly-Pro-Hyp，膠原蛋白産品均可在胃 和腸道中被消化吸收。

基因工程制備膠原蛋白在食用領域中性價比更高。根據前面膠原蛋白消化過 程的解釋，無論是否具備三螺旋結構的膠原蛋白經過胃和腸道後都會被消化降解 為寡肽和遊離氨基酸，故食用領域對膠原蛋白的活性要求不高。動物源膠原需水 解成明膠後方可作為食品級原料，但活性膠原生産成本高于基因工程的生産成本， 因此在食品這種略低端的應用中，基因工程制備膠原蛋白性價比更高。

（本文僅供參考，不代表我們的任何投資建議。如需使用相關信息，請參閱報告原文。）

精選報告來源：【未來智庫】未來智庫 - 官方網站

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