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異種器官移植最新

作者：胡正、楊永廣（均系吉林大學第一醫院教授）

2022年伊始，美國馬裡蘭大學醫學中心進行了全球首例人體多基因編輯豬的心髒異種移植。近日，這位患者在生存2個月後不幸離世。這樣的結果讓大家明白，異種器官移植距離真正的臨床應用還有很遠，但在科學研究上，這已經是極大的進步了。異種器官移植有望從很大程度上解決器官來源難的問題，但又引發了更多讨論，為什麼選擇豬作為器官供體？跨物種移植，人還能稱之為人嗎？異種器官移植技術離我們還有多遠？

為何選擇豬為器官供體

器官移植是從根本上治療器官衰竭的唯一方法。經過幾十年的發展，臨床人體器官（如肝、腎、心等）移植技術已趨于成熟，并挽救了數以萬計的生命。

然而，供體器官嚴重短缺，導緻大量患者由于不能及時得到救治而死亡。僅以我國為例，據不完全統計，我國每年開展的器官移植手術的患者不到2萬例。而等待器官移植的患者卻高達150萬，并且該數字還在以每年約30萬例的數量遞增。世界範圍内也是如此。

為了解決臨床器官供體短缺難題，科學家把目光轉向了動物器官上，即異種器官移植——這是指将器官從一個物種移植到另一個物種體内。

那麼，為什麼豬會被選中？

這就要從異種器官移植研究的曆史說起了。異種器官移植研究已開展了幾十年，科學家們首先選擇的是和人類親緣關系很近的黑猩猩、狒狒等靈長類動物進行臨床應用探索——對因器官衰竭而瀕臨死亡的患者，開展早期異種器官移植。早在20世紀60年代，美國科學家就将黑猩猩的腎髒異種移植到患者體内，那位患者生存了9個月。20世紀八九十年代，美國科學家又分别将狒狒的心髒和肝髒移植給一個新生兒和一位35歲患者，取得了20天和70天的生存記錄。

然而，随着研究的深入，科學家發現靈長類動物并不适于作為異種器官供體。主要原因是這些靈長類動物大都屬于野生動物，可能将自然界中微生物傳播給人類。同時，狒狒、猴子等動物的器官較小，難以用于成人移植；而黑猩猩屬于瀕危動物，不适合作為供體對象。

相較而言，體重在80公斤左右的小型豬在多個方面具有顯著優勢。作為人類最早馴養的動物之一，豬千百萬年來和人類共存，将自然界微生物傳播給人類的風險較小——滿足“無特定微生物”（DPF）标準的豬已被美國食品與藥品監督管理局批準可開展臨床應用。更重要的是，小型豬的器官大小、生理功能等指标和人類比較接近。例如，豬心髒大小、結構、心率都和人類相近；如果将小型豬心髒和人類心髒放一塊，普通人很難區分。此外，豬是多胎動物，易于繁育和基因改造。因此，目前小型豬被公認為異種器官移植最為理想的供體。

臨床應用還遠嗎

盡管異種器官移植解決了很多問題，給更多病人帶來希望。但也有很多很難逾越的瓶頸。

例如，人體對異種動物器官的排斥反應比人源器官移植強烈得多，并伴随微血栓形成等複雜副反應。而這種排斥無法單純用藥進行有效克服，這是制約該技術臨床轉化的主要障礙。

為此，科學家通過将導緻異種器官排斥的免疫、生理等基因進行修改，制備了适于異種器官移植的基因編輯豬——也就是美國馬裡蘭大學醫學中心此次進行器官移植的供體。

在之前的動物實驗中，分别移植了基因編輯豬腎髒和心髒的靈長類動物，已經存活超過499天和180天。也正是基于這些研究，科學家認為豬器官異種移植轉化應用時機日趨成熟，才有了我們今天看到的首例基因編輯豬心髒人體移植。

那麼，是不是所有重要器官都能由基因編輯豬來提供呢？

答案是否定的。不同器官的免疫學和生理學屬性不同，這導緻不同器官移植後的器官排斥特征也各不相同。目前，豬的腎髒、心髒已可在靈長類動物上移植後長期存活。但是，豬的肝髒和肺髒等器官在靈長類動物體内移植後仍會在較短時間内被排斥，尚未達到臨床轉化的标準。因此，當前最有希望短期内應用于臨床異種器官移植的是豬的心髒和腎髒。

但總體來說，目前的異種器官移植的技術成熟度還未到可以快速、大規模應用于臨床的标準。

在基因編輯豬腎髒異種移植方面，基于靈長類動物的器官移植評價是衡量異種器官移植技術成熟度的主要标尺，目前已有多個團隊實現了靈長類動物移植後的長期存活。但尚未獲得可滿足臨床試驗的成功率要求，還在進一步探索中。

在異種心髒移植方面，目前僅有德國慕尼黑的研究團隊實現了豬心髒原位移植生存超過6個月。而美國馬裡蘭大學醫學院Mohiuddin博士團隊，此前公開報道的豬心髒在靈長類動物原位移植的最長生存時間還不足2個月，并未達到臨床轉化應用的技術成熟度。

即便在靈長類動物實驗上取得較大突破，移植到人身上，也還有很長的路要走——人類和靈長類動物還是存在很多差異的，該技術的轉化應用仍然需要經過嚴格的臨床試驗進行檢驗。

所以，需要指出的是，這個全球首例基因編輯豬心髒移植并非是真正的臨床試驗，而是美國相關管理部門出于對患者的“同情用藥”（compassionateuse），特批的手術——這位患者無法通過機械泵維持生命，且不滿足獲得異體人類心髒移植的标準，如不開展手術将很快面臨死亡。

用于臨床的技術需要謹慎謹慎再謹慎。應該承認，作為新型技術，異種器官移植還有很多局限。雖然目前科學家能對幾十個豬的基因進行編輯，制備複雜的基因編輯豬，但哪些基因編輯是必要的，哪些基因的導入可能是有害的，這些問題仍沒有确定答案，需要大量研究加以證實。

還有哪些問題需要解答

即便異種器官移植能夠攻克免疫排斥等技術關口，就高枕無憂了嗎？或許，也不能。人們還有很多顧慮。作為這方面的研究者，我們經常被親朋好友問到很多問題，比較集中的有以下兩個。

問題一：異種器官移植會不會改變人類習性？

有報道稱患者在接受人體器官移植手術後，脾氣、習慣、性格會有較大改變，接近于器官供者。對于該現象，科學家還沒有明确的解釋。我們知道，調控人類情緒、判斷的主要器官是大腦，因此，沒有必要擔心移植動物器官會影響人類的行為或性格。

問題二：異種器官移植會不會讓人感染新疾病？

異種器官移植可能導緻的微生物傳播風險是科學家重點關注的問題之一。如前述，豬作為家畜和人類長期共存，攜帶嚴重危害人類的微生物概率相對較小。并且，開展異種器官移植的豬需要在特殊潔淨環境中飼養，并滿足嚴格的微生物檢測标準。

其實，豬胰島異種移植已在臨床應用了多年，目前尚未發現任何一例緻病微生物跨物種傳播的事件。因此，國際科學界普遍認為豬器官異種移植帶來的跨種屬緻病微生物傳播風險很小。當然，科學家仍然會對已開展或将要開展的豬器官異種移植患者，及與其接觸人群進行長期、嚴密的追蹤，将風險盡可能控制到最低程度。

全球首例豬心髒臨床異種移植的結果表明，基因編輯豬的心髒具有維持人類生命活動的潛能，異種移植方案可以較好地避免超級急性移植排斥反應，但也預示異種器官移植技術的臨床應用仍需要克服諸多挑戰。

我國在異種器官移植研究領域起步相對較晚，還未實現豬器官在靈長類動物移植後長期存活，但已有多家研究機構已成功制備适于異種移植的多基因編輯豬，并在靈長類動物上開展了豬器官移植臨床前研究。相信在不久的将來，我國科研團隊會在異種器官移植領域取得更多原創性突破，推動異種器官移植的臨床應用。

前途是光明的，但道路是曲折的。異種器官移植技術更快、更好、更安全地造福人類，離不開各界的團結協助和共同努力。期待在不久的将來，異種器官移植會成為常規療法，器官短缺不再是難題。

《光明日報》（ 2022年03月17日16版）

來源： 光明網-《光明日報》

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