姜泓, 白雪帆

西安空軍軍醫大學唐都醫院

急性肝衰竭（ALF）是一種比較少見的預後兇險的疾病，其臨床特點是起病和進展迅速，主要表現為嚴重的、原發性的肝損傷及明顯的意識和凝血功能障礙，且患者既往沒有基礎肝病或慢性肝病。2017年歐洲肝病學會（EASL）發布的ALF臨床治療處理指南中指出，如果急性肝功能障礙伴發凝血功能異常，但沒有肝性腦病者，應稱為急性肝損傷（acute liver injury, ALI）。由于迄今尚無統一的無腦病型肝衰竭診斷标準，用泛化的ALI替代無腦病型的ALF似不盡合理。

雖然近30年在ALF的基礎和臨床研究上取得了長足的進步，已經發現了一些預警預後指标，急診肝移植（ELT）術前的評估方案也已建立，臨床對此病的救治成功率也有了明顯的提高，ALF的病死率也已從最初的80%降至20%～30%，但是實際處理此類患者時，仍面臨着許多棘手的問題。本文将綜述近年來ALF的分類和病因、主要的臨床類型、預後評分系統及治療等方面的研究進展。ALF的内科治療尚無特效藥物和手段，主要采取病因治療和對症治療為主的内科綜合治療，嚴密監測病情及器官支持治療十分重要，感染等嚴重并發症的防治是減少病死率的關鍵。有條件時應早期進行人工肝或ELT治療。

對症支持治療和藥物治療

早期進行全面對症支持治療十分重要，良好的支持治療是使患者逐漸渡過危險期并最終好轉的基礎。通過支持治療改善内環境，減少并發症，為肝細胞再生創造條件，在此過程中需動态評估肝功能，實時評估是否有必要進行肝移植。

基本的支持治療措施包括卧床休息、消毒隔離、加強口腔護理。推薦腸道内營養，高碳水化合物、低脂食物為主，配以适量蛋白，維持35～40 kcal·kg-1·d-1熱量供應。肝性腦病者應限制蛋白攝入量。進食不足者，通過靜脈補足熱量、液體和維生素。保持大便通暢，預防腸道細菌移位，減少氨的吸收。早期存在體液不足者需要液體複蘇或适量補充液體，同時靜脈補充人血白蛋白或新鮮血漿，糾正低蛋白血症。可使用抗菌素預防感染。在進行支持治療的同時需要根據醫療條件和病情進行實時監測，監測動脈血氣、電解質、乳酸、血氨、血糖、内毒素、血生化及凝血系列等指标。糾正水電解質及酸堿平衡紊亂，注意糾正低鉀、低鈉、低氯、高乳酸血症。

APAP相關ALF的治療與其他病因ALF的治療基本相同。谷胱甘肽的前體藥物——N-乙酰半胱氨酸（NAC）是有一定療效的APAP過量服用的解毒劑，NAC能夠提供半胱氨酸以補充和維持谷胱甘肽的儲備（或稱谷胱甘肽池），為活性代謝産物的脫毒準備更多的底物；還可以增強肝細胞的硫酸化作用并直接減少NAPQI。此外，NAC可以增加一氧化氮的産生、改善肝髒的血液灌注及氧輸送、清除活性氧和氮化物及改善線粒體的能量産生。懷疑APAP相關的ALI或ALF患者均應立即（在暴露後8 h内）給藥。如果能夠在肝損傷發生（标志是ALT升高）之前用藥則療效更好，在肝損傷發生後應用NAC治療或許仍能獲益，能夠使未經肝移植治療的APAP導緻的ALF病死率下降約20%～30%，雖然在APAP相關性ALF的治療中，早期應用NAC能夠獲益的證據質量不高，但大多數國際指南或共識仍推薦NAC治療ALF。

糖皮質激素（簡稱激素）具有很強的抑制免疫功能和抗炎作用，且有一定的肝細胞保護作用，因而理論上能有效阻止肝衰竭的發生、發展。然而由于長期應用糖皮質激素容易誘發消化道出血、繼發細菌或真菌感染和激活HBV複制等嚴重的毒副作用，且其臨床實際應用效果差異較大，因此在ALF的救治中應用激素是否獲益仍存在較大的争議。目前部分學者認為，如果要取得療效，應用的時機非常重要，主要應用于肝衰竭前期，并且短期應用後視應答情況來決定進一步是否應用，對于快速應答者可以見好就收，結束用藥；對于無應答者即刻改用其他治療；對于部分應答者可延長用藥時間并逐漸減量使用。

近年關于針對HBV-ACLF進行抗HBV治療已有較多報道，核苷類似物的應用有助于改善患者的預後，提高短期及長期生存率。但由于HBV-ALF病例數較少，雖然中國的肝衰竭指南和EASL指南建議，對ALF患者應立即施以抗病毒治療，但目前相關的循證醫學證據還不夠充分。

體外肝支持治療（ECLSD）

ECLSD可分為生物型、非生物型和混合型。自1993以來，分子吸附再循環系統裝置已用于ALF和HBV-ACLF的治療。血漿置換可以用新鮮血漿從患者體内交換出含有多種毒性和代謝産物血漿3～12 L，以去除毒素和補充肝髒合成的因子。雖然研究表明，使用ECLSD沒有明顯獲益的證據。但ECLSD可暫時替代肝髒的代謝和排洩功能，改善生化指标，有助于穩定病情，延長患者生存時間，為原生肝再生創造條件，争取肝移植的機會。

肝細胞與幹細胞移植治療

肝細胞移植是從供體器官中分離出肝細胞輸注到受體門靜脈系統。這些肝細胞以原生肝髒作為支架基質，生長整合到受體肝髒中，發揮正常肝細胞的功能。其優點在于，細胞是天然肝基質的一部分，比ECLSD更接近生理特點，但其生存時間短，直徑大，易導緻其在肝窦被截留并繼發血流梗阻和門靜脈高壓，移植成功率低。移植成熟肝細胞的臨床研究已經表明可以改善肝損傷的生化指标，降低血氨水平。同時，一個供體可以提供多個肝細胞，緩解了供體短缺的問題。但是總體來說，目前ALF的肝細胞移植療效尚不理想。可能因為在ALF中，植入的肝細胞數量太少，難以完全補償肝髒的損傷。

幹細胞移植似乎較有前途。用于移植的主要細胞是幹/祖細胞（胚胎幹細胞、脂肪源性幹細胞、臍幹細胞、骨髓來源的幹細胞和卵圓細胞）。幹/祖細胞具有較高的增殖能力，但總體功能較弱。此外，幹細胞的使用還存在着諸如倫理問題、長期療效和安全性，以及難以獲得足夠數量的合适細胞，這些均限制了幹細胞在臨床的常規應用。目前，幹細胞移植的大部分臨床試驗樣本量較小，但可能是未來治療ALF或終末期肝病的希望。

ELT治療

在20世紀80年代中期應用ELT治療ALF是一項顯著的進步。ALF特别是超急性肝衰竭病情進展非常迅速，能否及時進行ELT嚴重依賴于獲得器官的時間。ALF患者通常在移植等待列表中被給予高度優先，但是由于器官短缺和疾病進展，許多患者在等待移植的過程中死亡。其他因素，如心理社會障礙和基礎疾病影響，也會妨礙ELT。有學者報道了3300例ALF患者中，2008年的（包括移植的）總存活率為62.2%，而1973年的總存活率僅16.7%。ALF病情危重，ELT術中和術後并發症的風險增加，歐洲肝髒移植登記資料顯示存活率較前明顯提高，但1年存活率仍比擇期移植低約10%。早期手術相關并發症常發生在最初的3個月内。死亡的獨立危險因素包括受體年齡＞50歲、男性、供體年齡＞60歲和使用不相容或小體積的移植物。

各種并發症的治療

伴有肝性腦病時，應盡量在重症監護病房救治。如果肝性腦病進展比較快，應行氣管插管。去除誘因，如嚴重感染、出血及電解質紊亂等，糾正低鈉血症，将Na 保持在145～150 mmol/L。限制蛋白飲食，酸化腸道促進氨的排出，減少氨的吸收，可使用益生菌調節腸道微生态。抽搐患者可酌情使用苯二氮卓類鎮靜藥。有顱内壓增高，可給予甘露醇、呋塞米等對症治療，使用低溫療法有防止腦水腫、降低顱内壓的作用。凝血因子合成障礙與肝損傷程度呈正比，但ALF患者顯性出血并不多見，可常規補充維生素K，酌情補充凝血因子。

急性腎損傷可能與低血容量有關，因此，低血壓初始治療建議靜脈輸注生理鹽水。頑固性低血容量性低血壓患者可使用血管活性藥物，如特利加壓素或去甲腎上腺素加白蛋白靜脈輸注，但對于顱内高壓的嚴重腦病患者應謹慎使用，以免因腦血流量增加而加重腦水腫。宜限制液體入量，24 h總入量不超過尿量加500～700 ml。

全身炎症反應是肝髒嚴重損傷、肝外器官功能障礙和死亡風險的重要标志，早期應用腎上腺皮質激素可減輕炎症反應。嚴重感染是ALF治療失敗最常見的原因，應常規進行血液或體液的病原學監測，以防備和及早發現各類感染。雖然沒有證據表明預防性應用廣譜抗生素能夠提高ALF患者的生存率，但對于3～4期肝性腦病的患者、各種标本特别是血标本培養陽性以及出現不明原因的難治性低血壓/休克的患者，可以考慮廣譜抗生素的使用，可先根據經驗選擇抗菌藥物，并及時根據藥敏試驗結果調整用藥。

引證本文：姜泓, 白雪帆. 急性肝衰竭研究進展［J］. 臨床肝膽病雜志, 2018, 34(9): 1824-1831

（本文編輯：劉曉紅）

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