出品丨虎嗅科技組

　　作者丨蘇北佛樓蜜

　　編輯丨陳伊凡

　　題圖丨Mayo Clinic

　　“一到冬天，十個娃九個咳。”這句話常常在家長口中流傳。

　　除了常見的普通感冒和流感，還有一種更危險的呼吸道病毒，傳播能力比流感更強，嚴重的可緻命，也是全球導緻嬰兒住院的第一大原因——它就是呼吸道合胞病毒（RSV）。

　　1月17日，mRNA藥物研發龍頭莫德納（Moderna）公布，其開發的呼吸道融合病毒（RSV）疫苗mRNA-1345，在臨床III期試驗中“至少能夠預防咳嗽、發燒或呼吸困難等兩種症狀”，針對65歲以上成年人、與RSV相關的下呼吸道疾病（LRTD）防護力達到83.7%。

　　莫德納預計可在今年上半年向美國食品藥物管理局（FDA）提交批準申請。

　　當地時間1月30日，FDA授予Moderna的RSV候選疫苗“突破性療法”稱号。

　　突破性治療藥物的認定需滿足兩個條件：一是适應證為嚴重的或危及生命的疾病；二是有證據顯示在某一重要臨床終點上明顯優于現有藥物。

　　對絕大多數青年人而言，RSV通常會引起輕微的、類似感冒的症狀，但對嬰幼兒和老年人而言，則成了一種可以緻命的疾病，每年導緻1.4萬名65歲以上的患者死亡。從去年秋天開始，RSV疾病在美國及歐洲肆虐。

　　假設它将很快獲得批準，那麼首批RSV疫苗可能會産生什麼影響？

　　幼兒和老人“緻命殺手”

　　1956年，科學家從黑猩猩呼吸道标本分離出RSV病毒，因其在細胞培養過程中導緻相鄰細胞融合，細胞病變形成類似合胞體的結構而被稱為呼吸道合胞病毒。

　　RVS的基因組結構為非節段性單股負鍊RNA，基因組全長約為15.2kb，編碼11個蛋白質。

　　RSV病毒的結構，來源：柳葉刀

　　由于RSV早期感染症狀容易和感冒混淆，其危害性長期以來沒有得到真正的重視。嚴重RSV感染大多侵犯身體機能更弱、免疫系統不完善的人群，比如孩子和老人。而對于嬰幼兒來說，RSV就像藏在呼吸系統中的“緻命殺手”，是全球嬰兒住院的首要緻病因素。

　　但目前尚未有針對RSV病毒的特效藥物，隻能事先使用單克隆抗體來進行預防，且必須每個月注射一次。

　　知名學術期刊Science的最新調查結果顯示，美國地區最近幾個月病例激增，給醫療保健系統帶來不小的壓力。在一個月到一歲左右的嬰兒中，RSV是全球第二大死因，僅次于瘧疾。

　　5歲以下兒童RSV相關疾病及死亡負擔

　　成年人的數據則相對較少：2022年的一項研究估計，美國每年約有6,500人死于RSV，其中65歲以上人群的死亡率最高。

　　在新冠疫情爆發前，冬季是呼吸道病毒流行的季節，但新冠疫情期間的防疫政策降低了新冠病毒和RSV病毒的傳播。

　　從下圖可見，新冠疫情前，2018年末至2020年初，美國的RSV相關住院率，由每年10月開始攀升，到翌年1月高峰期後開始回落，但在2020年初，新冠疫情爆發以來，各種控制疫情的措施，如居家隔離、戴口罩等，降低不同病毒的傳播，令2020年10月至2022年初，美國的RSV相關住院率并未如往年在秋冬季激增。

　　但随着防疫政策放寬，在美國踏入秋冬時，RSV病毒出現甚至比新冠疫情爆發前更高的住院率。

　　美國RSV相關住院率

　　回到國内，我國被認為是全球因RSV感染導緻兒童下呼吸道感染（LRTI）人數最多的國家之一。據WHO統計，2020年全球約有3,500萬5歲以下兒童感染RSV，其中我國兒童患者有300萬人。

　　一項研究顯示，國内5歲以下兒童因RSV引起的急性下呼吸道感染住院人數占全球總數的18～27%；平均來看，我國每天有2,500名幼兒因RSV感染住院，一年有高達7,400名幼兒因此死亡。

　　但是針對每個年齡段開發的産品帶來了不同的機遇和挑戰。“RSV 疫苗領域不是一個領域，而是兩個，”荷蘭烏得勒支大學醫學中心專攻傳染病的兒科醫生Louis Bont說，“一個是保護嬰兒，一個是保護老人。”

　　對RSV疫苗的探索始于1960年代，經曆了無數次失敗後，直到2013年，科學家在破譯病毒用于錨定和進入人體細胞的蛋白質結構方面取得的突破，為當前的RSV疫苗研究鋪平了道路。

　　即便如此，目前仍未有任何一款針對成年及老年人的RSV病毒疫苗獲得批準上市，包括輝瑞以及葛蘭素史克等大型藥廠都在競相研發相關産品。輝瑞以及葛蘭素史克已在去年年底，向美國食品藥物管理局提交老年人RSV疫苗的藥證申請，其中，輝瑞的疫苗防護力為66.7%。

　　另外，賽諾菲（Sanofi）以及阿斯利康（AstraZeneca）開發的嬰兒RSV疫苗已獲得歐盟委員會的上市許可，目前正在接受FDA的審查。

　　突破性療法，“突破”在哪裡？

　　有時候我們會用“打敗仗”來形容身體被病菌入侵而病倒了，可幸的是身體會在這次敗仗中獲得免疫力。即是說，痊愈後的身體并不會再被同一種病菌入侵。

　　接種疫苗，就如為身體的免疫系統做了一次軍事演習，讓它記住針對某病菌（抗原）的防禦 ，并刺激抗體産生，從而獲得免疫力。以後若真的有病菌試圖入侵身體時，免疫系統就可以迅速作出反應，将病菌擊退。

　　由于mRNA是人體内蛋白質合成路徑中的核心介質工具，這讓其可以行使疫苗的功能。

　　mRNA疫苗的作用原理與傳統疫苗一樣，都是激發我們身體免疫力。傳統疫苗是直接把已削弱毒性、已“死”的病毒軀殼，或其表面抗原送入身體，來刺激免疫系統制造抗體。而mRNA疫苗則是含有新毒表面抗原的mRNA遺傳指令，先需靠人體細胞内的蛋白質合成機制，執行mRNA的指令去産生抗原，然後才觸發身體的免疫反應

　　相比于傳統滅活病毒疫苗，mRNA疫苗并未攜帶所有能制造新冠病毒的核酸（nucleic acid），不會進入人體細胞核、也不會改變DNA或與之發生作用；所以施打疫苗，并不會讓人感染病毒，安全性較高。

　　此外，mRNA在細胞内快速降解的特性，也能讓mRNA在産生蛋白質後快速代謝。而mRNA疫苗最強大的優勢，是制程快速，隻需完整的遺傳密碼，就能制出疫苗，因此能在瞬息萬變的疫情中占盡先機。

　　Moderna的相關管線，就是基于mRNA這一工具，讓該病毒表達的蛋白質穩定在體内生成，以此刺激免疫系統，生成相應的抗體。而輝瑞和葛蘭素史克疫苗直接注射相關蛋白，試驗中它們的功效十分相似。

　　但Moderma認為，自己的mRNA疫苗所提供的初始保護，以及免疫力持久性會更優。莫德納旗下的RSV疫苗mRNA—1345組成包含編碼穩定預融合（prefusion）F醣蛋白的單股RNA，并使用與新冠疫苗相同脂質納米顆粒（lipid nanoparticles，LNP）包裹。

　　mRNA—1345的第III期臨床試驗招募來自22國、約3.7萬名超過60歲的成年受試者，其臨床有效指标（primary efficacyendpoints）在于預防 RSV的下呼吸道相關疾病的兩個以上或三個以上症狀，前者達83.7％的有效性，後者則達82.4％的有效性。

　　根據莫德納的新聞稿指出，該疫苗的耐受性皆良好，目前也無安全疑慮。常見的負面反應包含部位疼痛、疲倦、頭疼、肌肉痛與關節痛等，全身性嚴重不良反應（3級或更高）的整體發生率為4.0％，局部不良反應的整體發生率為3.2％；而安慰劑組的全身性不良反應與局部不良反應的整體發生率則分别為2.8％與1.7％。

　　但mRNA疫苗也并非沒有缺點，包括穩定性較差，遞送門檻較高等。

　　目前國内也有藥企将RSV疫苗推進到臨床研發後期，例如生物制藥公司優銳醫藥，于11月14日宣布其MVA-BN RSV疫苗III期臨床IND申請獲批，并将在2023年啟動III期臨床試驗。

　　即便如此，談到嬰兒疫苗時，Moderna對外聲稱——“它是我們正在探索的産品之一。”

　　“我認為十年後，我們将開始研發針對媽媽們的RSV疫苗。”輝瑞公司疫苗臨床研發副總裁Alejandra Gurtman解釋說，在懷孕期間接種疫苗會産生高水平的母體抗體，這些抗體會通過胎盤轉移到胎兒體内，從而在嬰兒出生後的頭幾個月保護他們。

　　輝瑞公司去年11月報告的試驗表明，在懷孕期間接種疫苗的孕婦所生嬰兒被RSV感染的可能性大大降低。而Moderna表示它正計劃進行類似的試驗，但出于安全考慮，葛蘭素史克去年停止了妊娠試驗。

　　針對兒童RSV預防不僅僅停留在為孕婦接種疫苗，另一種方法是為新生兒預防性注射RSV蛋白抗體：一種由阿斯利康和賽諾菲開發的抗體已于2022年11月獲準廣泛使用。

　　當然，在疫苗正式獲批上市之前，對于絕大多數普通人而言，加強防護始終是重點。

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