本文來源于 “複旦大學腦科學轉化研究院 ”，已授權轉載

# 腦海Yeah 第 41 期 #

文 | 徐宗藝

冬奧會正如火如荼的進行着，它吸引着全球的目光。我們感動于開幕式上無數獨屬于中國人的浪漫，也在電視機前為替祖國争光的奧運健兒們歡呼喝彩。每位運動員所展現出的傲人的運動天賦都與其大腦中的基底神經節（Basal ganglia）密切相關，基底神經節有重要的運動調節功能，與随意運動的穩定、肌緊張的控制、本體感覺傳入沖動信息的處理相關。基底神經節中不同核團間的相互投射構成了兩大經典環路——直接通路和間接通路，二者的動态平衡是基底神經節執行正常生理功能的基礎。當精密的平衡被打破，機體便會出現許多運動障礙，進而導緻相關疾病的發生。

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）就是一種典型的以運動障礙為主要特征的神經退行性疾病，患者不僅會出現震顫、運動遲緩、僵直等典型的運動症狀，還會伴随着睡眠障礙、認知障礙等非運動症狀的發生，此種疾病病程較長且難以治愈等特點極大的影響着患者的生活質量。許多人初識帕金森這種疾病，是源于拳壇傳奇人物阿裡在1996年亞特蘭大奧運會上的一次亮相。在那屆奧運會的開幕式上，患有帕金森病的拳王阿裡顫抖地接過火炬。在聖火映照下，盡管老阿裡行動遲緩、雙手顫抖，但他的面孔卻依舊堅毅，那一刻也成為了奧運會史上最感人的鏡頭之一。

帕金森病的早期治療以藥物治療為主，服用低劑量複合左旋多巴（L-Dopa）即可較好的緩解患者的症狀。L-Dopa為多巴胺（DA）的前體藥物，本身無藥理活性，該藥物可以通過血腦屏障進入中樞，經多巴脫羧酶作用轉化成DA而發揮藥理作用。但是，一旦度過“蜜月期”，藥物治療便不再起效。

深部腦刺激(Deep Brain Stimulation，DBS)則是另一種常用的治療PD的神經外科手術方法，該方法是由拉斯克獎得主Alim Louis Benabid發明的一種醫療方法，可以治療腦部疾病。在帕金森病的中晚期治療中，患者長期大量使用左旋多巴等藥物，會出現異動等一系列影響日常生活的症狀，這種情況下，臨床醫生通常會建議患者采用DBS的治療手段，将電極植入到腦内，運用脈沖發生器刺激其大腦深部的某些核團，糾正異常的大腦放電，從而減輕病症。在帕金森病的治療中，常用的靶點腦區為：間接通路的關鍵節點丘腦底核（STN）和直接與間接通路會聚後的抑制性輸出最終節點蒼白球内側核（GPi）[1]（圖1），通常的刺激頻率在130HZ左右，實際應用中會随患者實際情況進行調整。

圖1

傳統的DBS技術是即開即起效，即關即失效的（視頻1），為了長時間持續的改善患者症狀，DBS電極需要長時間的工作，這對電池的壽命要求很高。因此，DBS的電池壽命也一直是研究者們努力優化的方面。除此之外，以STN和GPi為靶點的刺激雖然能夠明顯地改善患者的運動症狀，但也存在着一些副作用，部分患者會出現非運動症狀加劇的情況。大量的工作圍繞這些問題展開，相關臨床研究表明，基底神經節中樞腦區外側蒼白球（GPe）或許是另一重要的治療PD的刺激靶點。有研究表明，在GPe施加高頻電刺激時，帕金森患者的運動障礙緩解效果更好且起效時間更短，同時有着改善患者睡眠質量的附加作用[2-3]。

最近卡耐基梅隆大學Aryn Gittis教授實驗室的系列工作為向我們展示了一種全新的PD治療方法，他們發現“burst”模式的刺激能夠持續改善多巴胺耗竭小鼠（dopamine-depleted mice, DD mice)的運動障礙，既達到的省電的目的，也極大的降低了傳統刺激模式下患者對DBS的依賴性。前期的研究中，研究人員利用光遺傳學刺激的方法分别對GPe整體以及間接通路（D1-ChR2）進行光刺激，結果發現刺激D1-ChR2可以挽救DD小鼠的運動障礙，而整體刺激GPe卻并不起效。這一結果提示了以GPe為核心的環路在DBS中的重要作用（圖2）。

圖2

GPe是一個神經元種類繁多的核團，研究人員進一步将目光聚焦于兩類分子marker不同的 GABA能神經元——Lhx6 和PV 的神經元，發現這兩類神經元對于光刺激的響應是相反的。他們在PV-GPe或Lhx6-GPe神經元中表達光敏離子通道，這些通道接受特定波長的激光照射時會抑制或增強神經元的活動。通過向小鼠大腦中植入光導纖維，研究人員可以精确控制PV-GPe或 Lhx6-GPe神經元的活性。他們發現分别激活GPe中的PV 神經元或者抑制Lhx6 神經元都能夠很好的緩解DD小鼠的運動障礙（圖3），并且能夠在刺激結束後持續的起效，而同時激活PV-GPe和Lhx6-GPe神經元并不能減輕相關症狀。進一步對機制探究的結果顯示，DD mice 運動障礙緩解的關鍵是PV-GPe神經元和Lhx6-GPe神經元之間活性的差異，當PV-GPe神經元的活性大于Lhx6-GPe神經元時，其症狀就會得到減輕（圖4）。同時，在這份研究中，研究人員采用的是有時間間隔光刺激——“brief pulses”（pulse width = 5 ms, 10 Hz, 120 pulses / pulse width = 30 s, interpulse interval = 3 min, 10 pulses），在光刺激結束後，DD小鼠能夠保持長達4個小時的運動緩解，這一表現也顯著長于目前的其它療法[4]。

圖3

圖4

光遺傳學手段目前隻能在小鼠模型中使用，因此研究人員以此為基礎，發現了一種“更精确”“更聰明”的電刺激範式，其效果更為持久，從而大大減少刺激時間，既可以最大限度地減少副作用，還可以延長植入物的電池使用壽命。他們首先發現，高頻電刺激下，PV-GPe和Lhx6-GPe神經元的反應是“不對稱”的，并且在刺激的起始階段（0-1s），Lhx6-GPe神經元的抑制性電流顯著高于PV-GPe神經元，Lhx6-GPe和PV-GPe神經元之間的差異在長時間刺激的最初1s也最為顯著（圖5）。他們因此推測短時間的刺激，而非傳統的持續刺激，可以在GPe中實現PV 和Lhx6 這兩類神經元的特異性神經調節。為了确定使PV-GPe和Lhx6-GPe神經元産生相反響應的刺激參數，研究人員使用了一種疊代的機器學習方法，最終确定了175HZ，200ms的高頻、短時的“burst”刺激範式（圖6）。

圖5

圖6

接下來他們進一步探究GPe中不同類型神經元對這種“burst”電刺激産生不同響應的原因。GPe分别接受來自STN的興奮性投射以及來自紋狀體D1-MSN和D2-MSN的抑制性投射，考慮到刺激電極的位置（接近GPi），他們認為電刺激可能更多的激活了直接通路（D1-MSN → GPi）。利用光遺傳學的手段對這一假設進行驗證，發現GPe-PV和GPe-Lhx6神經元對D1-MSN傳入的光遺傳刺激響應是不同的，這一刺激極大的抑制了GPe-Lhx6神經元，而并未抑制PV-GPe神經元（圖7），進一步的化學遺傳學阻斷也證實了這一假設（圖8）。

圖7

圖8

最後，研究人員利用向内側前腦束（medial forebrain bundle , MFB）注入6-OHDA的方法制作了DD小鼠模型，從整體動物層面驗證了“burst”刺激模式的有效性。實驗結果顯示，與傳統刺激模式相比，采用經過改良的新型深部腦刺激方法，對DD小鼠提供治療效果的持續時間遠遠超過了傳統方法，平均延長了4.5倍（圖9、視頻2）[5]。

圖9

深部腦刺激的臨床治療專家，匹茲堡大學的Donald Whiting醫生認為這種深部腦刺激的新方法有望為實驗性治療打開大門。Aryn Gittis教授實驗室的研究人員也正在積極地把動物模型上取得的結果轉化為臨床治療方法，相信在不久的将來，全新的帕金森病治療方法将會走入我們的視野。

（End）

參考文獻

[1] Okun MS. Deep-brain stimulation for Parkinson's disease. N Engl J Med 2012;367:1529-1538

[2] Vitek J L, Hashimoto T, Peoples J, et al. Acute stimulation in the external segment of the globus pallidus improves parkinsonian motor signs[J]. Movement Disorders, 2004, 19(8).

[3] Dong J, Hawes S, Wu J, et al. Connectivity and Functionality of the Globus Pallidus Externa Under Normal Conditions and Parkinson's Disease[J]. Frontiers in neural circuits, 2021, 15:645287.

[4] Mastro K J, Zitelli K T, Willard A M, et al. Cell-specific pallidal intervention induces long-lasting motor recovery in dopamine-depleted mice[J]. Nature Neuroscience, 2017.

[5] Teresa Spix et al. Population-Specific Neuromodulation Prolongs Therapeutic Benefits of Deep Brain Stimulation. Science, 2021. （本文原文

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