作者 | 子荷（巴塞爾大學腫瘤病理博士在讀）

作者 | 郭躍龍（ RTI研究所研究員）

日常生活和各種新聞報道中，我們常常聽到“白血病”這個字眼，但很奇怪的是，在不同的報道中，有的患者病情很嚴重，有的卻好像很容易康複。其實呢，白血病并不單單隻是一種疾病，它是一大類血液病的總稱。

今天我們要和大家聊的是白血病中的一種，叫做急性早幼粒白血病(APL)，主要講講這種白血病診斷和後續治療中的一些科研進展。

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1. 确診為急性早幼粒白血病時應進行PML-RARA基因融合篩查。

2. 若存在PML-RARA融合基因，且符合其他急性早幼粒白血病的特征，對急性早幼粒白血病傳統療法比較敏感。

3.對于不存在PML-RARA融合基因的急性早幼粒白血病患者，推薦按照其他急性髓系白血病治療方法進行治療。

在所有的白血病中，根據白血病細胞的分化成熟程度和自然病程，通常可以将其分為急性和慢性兩種，其中絕大部分兒童白血病都是急性白血病。

白血病分為哪幾種

急性白血病 (acute leukemia, AL)，細胞分化停滞在較早階段，多為原始細胞及早期幼稚細胞，病情發展迅速，自然病程僅幾個月。

慢性白血病 (chronic leukemia, CL)，細胞分化停滞在較晚的階段，多為較成熟幼稚細胞和成熟細胞，病情發展緩慢，自然病程為數年。

急性白血病一般又分為急性淋巴細胞白血病 (acute lymphocytic leukemia, ALL) 和急性髓系白血病 (acute myelogenous leukemia，AML)。

我們今天關注的急性早幼粒白血病就是急性髓系細胞白血病中的一種。

圖片來源：Unsplash

急性早幼粒白血病治愈率高且大多預後好

急性早幼粒白血病曾經是白血病中緻死率最高、病情最惡劣的一種，然而，随着治療手段的進步，它現在已經是所有白血病治療中預後最好的類型之一。

2006年，美國MD安德森癌症中心的醫生采用全反式維甲酸 (ATRA) 和三氧化二砷 (ATO) 聯合誘導治療的方法，治愈了96%的低危患者（15個月内未複發）。即便在高危患者中，治愈率也高達80%左右（20個月内未複發）。

急性早幼粒白血病有典型的分子特征

關于急性早幼粒白血病的診斷，一般臨床上會以血液學和細胞形态學檢查結果為主，同時結合其他分子生物學與生化檢手段，而PML-RARA基因融合是最典型的急性早幼粒白血病的分子生物學特征。

RARA基因本來是在人類17号染色體上的一個基因，在典型的急性早幼粒白血病患者中，該基因會與人類15号染色體上的其他基因發生融合，形成一個融合基因。

在急性早幼粒白血病患者中，基因融合通常發生在PML基因與RARA基因之間，形成PML-RARA融合基因，這個新的融合基因所編碼的新的蛋白質會使細胞不能按照正常的方式生長。

通俗來說，也就是這些本來應該長大變得成熟、發揮正常功能的白細胞一直保持着“童顔”，沒有辦法在我們的身體内扛起一片天，幫助我們抵禦外界病菌的入侵。

這也是最常見的導緻急性早幼粒白血病發生的主要分子機制。

圖片來源：Unsplash

然而實際在臨床診斷上，有少數患者雖然在血液學和細胞形态學中表現出急性早幼粒白血病的特征，但其實并沒有發生這個标志性的RARA基因融合。

急性早幼粒白血病的最新研究成果

最近，一篇由上海交大醫學院與上海兒童醫學中心發表在白血病頂級期刊《白血病》（Leukemia）上的文章，就對111例兒童急性早幼粒白血病患者樣本進行了包括二代測序在内的基因檢測，并結合他們的臨床特征、治療方案和預後狀況進行了分析。

沒有PML-RARA基因融合的病患者接受傳統治療效果不理想

對于沒有PML-RARA基因融合的急性早幼粒白血病患者，如果采用傳統的全反式維甲酸與三氧化二砷結合的誘導治療方案，不敏感或者不響應的概率高達1/3。

在對急性早幼粒白血病患者進行傳統的全反式維甲酸誘導性治療時，存在PML-RARA基因融合的患者會出現典型的細胞形态學上的變化，比如細胞核變大。這也标志着那些“童顔”的細胞在藥物作用下确實在慢慢長大。

這些典型的細胞形态學的變化在沒有PML-RARA基因融合的患者中出現的比例非常低，這也是這類患者對于傳統的全反式維甲酸誘導性治療不敏感的重要表現之一。

同時，在預後方面，由于沒有标志性RARA基因融合的患者對傳統的誘導化療方案響應率低，因此比典型的急性早幼粒白血病患者預後更差。

這麼看來，搞清楚急性早幼粒白血病患者到底有沒有PML-RARA基因融合對于整個治療過程都是非常重要的。現在國内大部分醫院都可以采用二代測序、實時熒光定量PCR法、熒光原位雜交法、染色體核型分析法來進行檢測。

患者PML-RARA基因融合篩查

在國内2018版的急性早幼粒白血病的診療指南中，PML-RARA基因檢測被列為分子生物學檢測最重要的指标，并且推薦了實時熒光定量PCR法來進行檢測。

但是從這篇文章對上述幾種檢測方法比較的結果來看，二代測序的準确度和敏感性要優于實時熒光定量PCR。但還是請患者一定根據醫生的建議來選擇适合自己的檢測方法。

對于那些沒有PML-RARA的基因融合的患者，研究表明他們體細胞中的平均基因突變更多，并且發現了其他包括RARB和RARG在内的非典型的基因融合，還出現了包括FLT3、WT1、NRAS、KRAS等基因的突變。這些基因異常的表達都有可能是這部分患者出現急性早幼粒白血病症狀的重要原因。

不攜帶PML-RARA基因融合的治療方案

那麼，對于這些沒有典型PML-RARA基因融合的患者，要怎麼治療才最好呢？

在這篇論文中，對于傳統誘導化療後療效不好的非典型患者，醫生們将他們進行了分組治療，一組患者（9位）在其後的誘導治療中更換成了急性髓系白血病的治療方案，而另一組未更換療法。

結果發現更換成急性髓系白血病治療方案的病人預後稍好，但由于種種原因，這個差異并不具有統計學意義，還需要對這一方向進行更多的研究。

要點總結

對于急性早幼粒白血病的患者而言，在治療前确定是否存在PML-RARA基因融合是十分必要的。對于沒有典型PML-RARA基因融合的患者，這篇論文的作者建議将其歸類為其他類型急性髓系白血病進行治療。

參考文獻:

1. Estey, E.,Garcia-Manero, G., Ferrajoli, A., Faderl, S., Verstovsek, S., Jones, D., &Kantarjian, H. (2006). Use of all-trans retinoic acid plus arsenic trioxide asan alternative to chemotherapy in untreated acute promyelocytic leukemia. Blood, 107(9), 3469-3473.

2. Zhao, J., Liang, J. W., Xue, H. L., Shen, S. H., Chen, J.,Tang, Y. J., ... & Li, B. S. (2018). The genetics and clinicalcharacteristics of children morphologically diagnosed as acute promyelocyticleukemia. Leukemia.

3. 内科學（第八版），人民衛生出版社

4. 急性早幼粒白血病中國診療指南（2018版）

5. O'Donnell, M. R., Tallman, M.S., Abboud, C. N., Altman, J. K., Appelbaum, F. R., Arber, D. A., ... & De Lima,M. (2017). Acute myeloid leukemia, version 3.2017, NCCN clinical practiceguidelines in oncology. Journal of theNational Comprehensive Cancer Network, 15(7),926-957.

6. Latysheva, N. S., & Babu, M. M. (2016).Discovering and understanding oncogenic gene fusions through data intensivecomputational approaches. Nucleic acidsresearch, 44(10), 4487-4503.

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