Green Chem.：華僑大學高利柱課題組利用α-鹵代丙烯醛與疊氮化物區域選擇性合成甲酰基三唑

1,2,3-三唑是廣泛應用于藥物化學和材料科學中的氮雜芳烴，是有機合成中進行各種重要轉化的關鍵中間體。因此，開發高度官能團化的1,2,3-三唑的有效合成方法引起了化學家們極大的興趣，而反應的區域選擇性控制備受關注。過渡金屬如銅催化的疊氮化物-炔烴環加成（CuAAC）效果很好，并且已經進行了廣泛的研究。然而，由于底物限制和過渡金屬在化學生物學中的潛在毒性，1,2,3-三唑的非金屬合成方法急需開發。

目前，已報道的方法包括張力促進的疊氮化物-烯烴環加成、Ramachary-Bressy-Wang環加成、烯醇化物介導的疊氮化物-炔烴環加成、非疊氮化物反應和其他反應，但關于1,4-二取代和1,4,5-三取代1,2,3-三唑的合成鮮有報道。其中，僅三種相關的合成方法：1）2014年，Ramachary等人利用可烯醇化的醛合成了1,4-二取代三唑（Scheme 1aI），其後續又将該方法擴展到三取代三唑的合成（Scheme 1aII）。然而，在兩種情況下，疊氮化物都限于芳基，後一種情況下，R2基團限于芳基；2）同年，汪艦等人以α,β-不飽和酯為底物在DBU催化下合成了1,4,5-三取代的三唑（Scheme 1b）。然而，當用β-甲氧基-α,β-不飽和酯時，産物是1,4-二取代的三唑（Scheme 1bII）；3）2017年，汪艦等人利用β-取代的丙烯醛與烷基/芳基疊氮化物進行NHC-催化的交叉偶聯得到了具有高度區域選擇性的三唑（Scheme 1c）。然而，兩種催化體系均需要高溫條件。鑒于1,2,3-三唑的廣泛應用性（特别是在生物化學研究中），開發一種底物适用範圍廣、與水和室溫條件相容的非催化版本是非常可取的。

（圖片來源：Green Chem.）

通過疊氮化物和烯烴之間的1,3-偶極環加成及後續消除是合成1,2,3-三唑的途徑之一，但烯烴的弱反應性使該方法未深入開發，僅有少數非金屬催化的區域選擇性實例報道。此外，甲酰基三唑是進行化學轉化的重要中間體，也是構建許多生物活性化合物的關鍵中間體，但甲酰基三唑的區域選擇性合成仍然具有挑戰性。在活性化合物的全合成中，甲酰基三唑一般由炔丙醇與疊氮化物通過CuAAC反應制備得到羟甲基化的三唑再氧化産生，或者由α,β-炔基醛與疊氮化鈉進行環加成産生，均沒有區域選擇性。鑒于甲酰基三唑在生物化學方面具有廣泛的合成潛力，近日，華僑大學高利柱課題組首次報道了非金屬催化的區域選擇性合成1,4-二取代和1,4,5-三取代的甲酰基-1,2,3-三唑的通用合成方法（Scheme 1d），該成果近期發表于Green Chem.（DOI: 10.1039/C9GC01129C）。

首先，作者以α-溴代丙烯醛和苯乙基疊氮化物作為模型底物開展研究，反應36 h後分離得到甲酰基三唑（54%）。在相同反應條件下，作者篩選了多種反應溶劑如甲苯、DMF、乙腈和其他溶劑，發現在DMSO中反應收率更高（86%）。令人欣喜的是在室溫下，于H2O中反應36 h可以70%的分離收率得到甲酰基三唑；加入10 mol% TBAB作為相轉移催化劑可以将收率提高至78%。為了進一步提高收率，作者在DMSO/H2O（7:3，v/v）混合溶劑中測試了反應，并将分離收率提高至95%。在相同反應條件下，用α-溴代丙烯醛作為受限制的反應物時收率降低至71%，原因可能在于α-溴代丙烯醛的沸點較低且易聚合。作者嘗試在不同比例DMSO/H2O中進行反應時，收率也降低。随後，作者考察了鹵素取代基對反應的影響。α-氯代丙烯醛和α-吲哚丙烯醛均反應良好，但收率均低于α-溴代丙烯醛。最後，作者确定DMSO/H2O（7:3，v/v）混合溶劑作為最佳介質、α-溴代丙烯醛作為最佳轉化底物時，收率很高。此外，在所有情況下，根據粗品NMR分析，可以區域選擇性僅得到産物1。

（圖片來源：Green Chem.）

在确定最佳反應條件後，作者将該方法用于1,4-二取代1,2,3-三唑的合成（Scheme 2），利用多種疊氮化物均可以優異的收率（82%~99%）得到相應的三唑。化合物1可以克級規模制備，收率高達89%。其中，産物5的構型通過單晶-X射線衍射分析确證（Figure 1）。苯環上含強吸電子基的苄基疊氮化物可以較低的收率（84%~88%）得到相應的産物；二級疊氮化物（尤其是環戊基疊氮化物和環己基疊氮化物）也可以良好的收率（77%~90%）得到相應的産物。在标準反應條件下，含有各種官能團如酯基和羟基的疊氮化物均具有良好的耐受性（收率，60%~91%）。該方法還成功地用于雙官能團化的合成砌塊，以83%的收率得到柔性雙（三唑）21。此外，由于芳香疊氮化物反應性低，在高溫下也難以反應；然而，通過該方法直接實現了高生物活性分子的簡短合成（22-24）。

（圖片來源：Green Chem.）

随後，作者将該合成方法用于1,4,5-三取代1,2,3-三唑的合成（Scheme 3）。室溫下，将α-溴-β-乙基丙烯醛在DMSO/H2O中反應48 h後，僅以的21%分離收率得到25。然而，将溶劑替換為氯仿後，可以顯著提高25的分離收率。在優化的條件下，β-甲基、長鍊正庚基和具有空間位阻的環己基疊氮化物均可以良好的收率（60%-78%）得到相應産物。接下來，作者又嘗試了α-溴-β-苯基丙烯醛。由于其具有共轭體系，可以在溫和加熱條件下進行環加成。對于α-溴-β-苯基丙烯醛，無論在鄰位、間位和對位存在何種給電子或吸電子基團，都可以産生預期産物（29-35）。有趣的是，通過NMR分析确定化合物30中每個-CH2-上的兩個質子均是磁不等價的。

（圖片來源：Green Chem.）

作者推測的反應機制（Scheme 4），與于先前的報道類似。首先，在吸電性溴原子存在下，丙烯醛被活化并且LUMO能量降低，從而促進其與有機疊氮化物的環加成以區域選擇性得到中間體36。然後，消除一分子HBr得到目标産物。

（圖片來源：Green Chem.）

為了進一步證明這種方法的實用性，作者以克級規模制備得到25（注意：反應是放熱的！應該将疊氮化物緩慢加入丙烯醛溶液中），然後用其進行衍生化（Scheme 5）。三唑25分别經還原和氧化以高收率得到醇37和酸38，它也可以在60 ℃甲醇中轉化為腙39（E/Z異構體，2.3:1）；與苄胺反應後，經還原得到β-苄基氨基三唑40；在乙醇中與N-苄基羟胺鹽酸鹽縮合得到N-苄基硝酮衍生物41；在室溫下發生Wittig反應得到端烯42。

（圖片來源：Green Chem.）

總結：

華僑大學高利柱課題組開發了一種非金屬區域選擇性合成路線用于1,4-二取代和1,4,5-三取代1,2,3-三唑的合成，該反應具有廣泛的底物适用範圍并且可以在室溫DMSO/H2O混合溶劑中合成1,4-二取代的三唑。此外，該反應還同時在1,2,3-三唑的C4位引入醛基，為後續進行各種衍生化提供了"把手"。可以預見，作者開發的1,4-二取代和1,4,5-三取代1,2,3-三唑的合成方法在各個領域都将具有很高的應用價值。

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