Green Chem.:華僑大學高利柱課題組利用α-鹵代丙烯醛與疊氮化物區域選擇性合成甲酰基三唑
1,2,3-三唑是廣泛應用于藥物化學和材料科學中的氮雜芳烴,是有機合成中進行各種重要轉化的關鍵中間體。因此,開發高度官能團化的1,2,3-三唑的有效合成方法引起了化學家們極大的興趣,而反應的區域選擇性控制備受關注。過渡金屬如銅催化的疊氮化物-炔烴環加成(CuAAC)效果很好,并且已經進行了廣泛的研究。然而,由于底物限制和過渡金屬在化學生物學中的潛在毒性,1,2,3-三唑的非金屬合成方法急需開發。
目前,已報道的方法包括張力促進的疊氮化物-烯烴環加成、Ramachary-Bressy-Wang環加成、烯醇化物介導的疊氮化物-炔烴環加成、非疊氮化物反應和其他反應,但關于1,4-二取代和1,4,5-三取代1,2,3-三唑的合成鮮有報道。其中,僅三種相關的合成方法:1)2014年,Ramachary等人利用可烯醇化的醛合成了1,4-二取代三唑(Scheme 1aI),其後續又将該方法擴展到三取代三唑的合成(Scheme 1aII)。然而,在兩種情況下,疊氮化物都限于芳基,後一種情況下,R2基團限于芳基;2)同年,汪艦等人以α,β-不飽和酯為底物在DBU催化下合成了1,4,5-三取代的三唑(Scheme 1b)。然而,當用β-甲氧基-α,β-不飽和酯時,産物是1,4-二取代的三唑(Scheme 1bII);3)2017年,汪艦等人利用β-取代的丙烯醛與烷基/芳基疊氮化物進行NHC-催化的交叉偶聯得到了具有高度區域選擇性的三唑(Scheme 1c)。然而,兩種催化體系均需要高溫條件。鑒于1,2,3-三唑的廣泛應用性(特别是在生物化學研究中),開發一種底物适用範圍廣、與水和室溫條件相容的非催化版本是非常可取的。
(圖片來源:Green Chem.)
通過疊氮化物和烯烴之間的1,3-偶極環加成及後續消除是合成1,2,3-三唑的途徑之一,但烯烴的弱反應性使該方法未深入開發,僅有少數非金屬催化的區域選擇性實例報道。此外,甲酰基三唑是進行化學轉化的重要中間體,也是構建許多生物活性化合物的關鍵中間體,但甲酰基三唑的區域選擇性合成仍然具有挑戰性。在活性化合物的全合成中,甲酰基三唑一般由炔丙醇與疊氮化物通過CuAAC反應制備得到羟甲基化的三唑再氧化産生,或者由α,β-炔基醛與疊氮化鈉進行環加成産生,均沒有區域選擇性。鑒于甲酰基三唑在生物化學方面具有廣泛的合成潛力,近日,華僑大學高利柱課題組首次報道了非金屬催化的區域選擇性合成1,4-二取代和1,4,5-三取代的甲酰基-1,2,3-三唑的通用合成方法(Scheme 1d),該成果近期發表于Green Chem.(DOI: 10.1039/C9GC01129C)。
首先,作者以α-溴代丙烯醛和苯乙基疊氮化物作為模型底物開展研究,反應36 h後分離得到甲酰基三唑(54%)。在相同反應條件下,作者篩選了多種反應溶劑如甲苯、DMF、乙腈和其他溶劑,發現在DMSO中反應收率更高(86%)。令人欣喜的是在室溫下,于H2O中反應36 h可以70%的分離收率得到甲酰基三唑;加入10 mol% TBAB作為相轉移催化劑可以将收率提高至78%。為了進一步提高收率,作者在DMSO/H2O(7:3,v/v)混合溶劑中測試了反應,并将分離收率提高至95%。在相同反應條件下,用α-溴代丙烯醛作為受限制的反應物時收率降低至71%,原因可能在于α-溴代丙烯醛的沸點較低且易聚合。作者嘗試在不同比例DMSO/H2O中進行反應時,收率也降低。随後,作者考察了鹵素取代基對反應的影響。α-氯代丙烯醛和α-吲哚丙烯醛均反應良好,但收率均低于α-溴代丙烯醛。最後,作者确定DMSO/H2O(7:3,v/v)混合溶劑作為最佳介質、α-溴代丙烯醛作為最佳轉化底物時,收率很高。此外,在所有情況下,根據粗品NMR分析,可以區域選擇性僅得到産物1。
(圖片來源:Green Chem.)
在确定最佳反應條件後,作者将該方法用于1,4-二取代1,2,3-三唑的合成(Scheme 2),利用多種疊氮化物均可以優異的收率(82%~99%)得到相應的三唑。化合物1可以克級規模制備,收率高達89%。其中,産物5的構型通過單晶-X射線衍射分析确證(Figure 1)。苯環上含強吸電子基的苄基疊氮化物可以較低的收率(84%~88%)得到相應的産物;二級疊氮化物(尤其是環戊基疊氮化物和環己基疊氮化物)也可以良好的收率(77%~90%)得到相應的産物。在标準反應條件下,含有各種官能團如酯基和羟基的疊氮化物均具有良好的耐受性(收率,60%~91%)。該方法還成功地用于雙官能團化的合成砌塊,以83%的收率得到柔性雙(三唑)21。此外,由于芳香疊氮化物反應性低,在高溫下也難以反應;然而,通過該方法直接實現了高生物活性分子的簡短合成(22-24)。
(圖片來源:Green Chem.)
随後,作者将該合成方法用于1,4,5-三取代1,2,3-三唑的合成(Scheme 3)。室溫下,将α-溴-β-乙基丙烯醛在DMSO/H2O中反應48 h後,僅以的21%分離收率得到25。然而,将溶劑替換為氯仿後,可以顯著提高25的分離收率。在優化的條件下,β-甲基、長鍊正庚基和具有空間位阻的環己基疊氮化物均可以良好的收率(60%-78%)得到相應産物。接下來,作者又嘗試了α-溴-β-苯基丙烯醛。由于其具有共轭體系,可以在溫和加熱條件下進行環加成。對于α-溴-β-苯基丙烯醛,無論在鄰位、間位和對位存在何種給電子或吸電子基團,都可以産生預期産物(29-35)。有趣的是,通過NMR分析确定化合物30中每個-CH2-上的兩個質子均是磁不等價的。
(圖片來源:Green Chem.)
作者推測的反應機制(Scheme 4),與于先前的報道類似。首先,在吸電性溴原子存在下,丙烯醛被活化并且LUMO能量降低,從而促進其與有機疊氮化物的環加成以區域選擇性得到中間體36。然後,消除一分子HBr得到目标産物。
(圖片來源:Green Chem.)
為了進一步證明這種方法的實用性,作者以克級規模制備得到25(注意:反應是放熱的!應該将疊氮化物緩慢加入丙烯醛溶液中),然後用其進行衍生化(Scheme 5)。三唑25分别經還原和氧化以高收率得到醇37和酸38,它也可以在60 ℃甲醇中轉化為腙39(E/Z異構體,2.3:1);與苄胺反應後,經還原得到β-苄基氨基三唑40;在乙醇中與N-苄基羟胺鹽酸鹽縮合得到N-苄基硝酮衍生物41;在室溫下發生Wittig反應得到端烯42。
(圖片來源:Green Chem.)
總結:
華僑大學高利柱課題組開發了一種非金屬區域選擇性合成路線用于1,4-二取代和1,4,5-三取代1,2,3-三唑的合成,該反應具有廣泛的底物适用範圍并且可以在室溫DMSO/H2O混合溶劑中合成1,4-二取代的三唑。此外,該反應還同時在1,2,3-三唑的C4位引入醛基,為後續進行各種衍生化提供了"把手"。可以預見,作者開發的1,4-二取代和1,4,5-三取代1,2,3-三唑的合成方法在各個領域都将具有很高的應用價值。
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