發現于上世紀六十年代的Mitsunobu反應，在有機合成領域中可稱得上是經常使用的經典反應——醇與酸性親核試劑在膦烷（主要是三苯膦TPP）和偶氮二甲酸酯（例如偶氮二甲酸二異丙酯DIAD）的存在下發生雙分子親核取代反應，可高立體選擇性地構建C-O、C-N、C-S、C-X、S-S或C-C鍵。該反應具有條件溫和、操作簡單、底物耐受性好等優點，在天然産物、藥物分子以及其它生物活性化合物的合成中具有廣泛的應用。然而，美中不足的是反應過程中會産生大量的副産物，特别是氧化膦（如三苯基氧化膦TPPO，也稱三苯氧膦），這會讓産物的分離過程變得複雜，不僅降低反應收率，而且還需要費時費力的純化過程。實驗室的小規模反應，還可以通過柱層析來分離純化産物，但工業化大規模制備中如此操作的性價比就很難讓人滿意，讓Mitsunobu反應頗有些“雞肋”之嫌。此外，還有一些反應（如Wittig反應、臭氧化反應後三苯基膦淬滅、Appel反應、Corey-Fuchs炔合成反應、Staudinger還原等）也會産生TPPO副産物。

如何才能簡單高效地去除TPPO呢？化學家們想了不少辦法，其中一種是形成不溶性Lewis酸-TPPO加合物。例如将TPPO與MgCl2在甲苯中絡合為穩定的MXn-TPPO配合物後，就能夠高效地實現數克規模的TPPO去除；或者在常見的極性溶劑（如EtOAc、iPrOAc或IPA）中使用ZnCl2，以不溶性ZnCl2-TPPO配合物的形式高效去除TPPO。不過，這些方法在Mitsunobu反應常用的四氫呋喃（THF）或其它溶劑中僅能實現TPPO的部分去除，效果一般。

為解決這一問題，西班牙禮來研究中心的Antonio Rodríguez Hergueta博士近日在Org. Process Res. Dev.雜志上發表論文，報道了一種通用、可靠且可規模化的溴化鈣（CaBr2）沉澱法，從反應混合物中輕松除去TPPO。具體來說，在以醚類（THF、2-MeTHF和MTBE）或甲苯為溶劑的反應混合物中加入CaBr2，與TPPO形成不溶性的CaBr2-TPPO配合物沉澱，再經簡單過濾便可方便地從粗反應混合物中去除TPPO。該過程效率高，無需使用柱色譜，極大地簡化了純化過程。

圖1. CaBr2沉澱法除去反應混合物中的TPPO。圖片來源：Org. Process Res. Dev.

首先，作者系統研究了已報道的MgCl2-TPPO方法在有機合成多種常用溶劑中的效果。當溶劑為THF、丙酮、二氧六環、乙腈、甲醇等溶劑時，TPPO去除率較低；而以EtOAc和甲苯作為溶劑時，HPLC顯示TPPO去除率高達>95%。雖然在衆多反應中都非常成功，但不溶性MgCl2-TPPO配合物的形成和過濾僅在甲苯、EtOAc或兩者的混合物中效果最佳，與THF不相容。因此要想有效地去除TPPO，需要用适當的溶劑（如EtOAc或甲苯）替換THF。這種操作雖然在小規模反應上可行，但在大規模制備或工藝化學中并不實用。在此基礎上，作者嘗試開發一種能在其它溶劑中（以THF為主）形成不溶配合物的TPPO沉澱方法，并且還要兼容廣泛的反應和大多數官能團。如圖2所示，作者篩選了一系列鹵鹽，結果顯示CaBr2具有良好的TPPO去除率，分别在THF和甲苯中實現了95%和100%的TPPO去除。重要的是，CaBr2-TPPO配合物在THF、MTBE、2-MeTHF、MeCN、iPrOAc和甲苯溶劑中都能實現至少95%的TPPO去除，并且在二氧六環和EtOAc溶劑中也能表現出良好的去除率（分别為86%和80%）。不過，在氯代溶劑、醇類、水、丙酮、DMF、NMP或DMSO中則觀察到較少沉澱或沒有沉澱，這可能是由于CaBr2在這些溶劑中的溶劑化增加或所得的CaBr2-TPPO配合物在相應的溶劑中不穩定所緻。最後，實驗結果确定以THF/EtOAc為混合溶劑，并且混合溶劑至少需要50% THF (v/v)才能實現95%的TPPO去除。

圖2. 用有機溶劑中的MXn鹽沉澱去除TPPO。圖片來源：Org. Process Res. Dev.

圖3. 溶劑對CaBr2沉澱TPPO的影響。圖片來源：Org. Process Res. Dev.

随後，作者探索了最佳的CaBr2/TPPO摩爾比，以實現TPPO從THF溶液中的完全沉澱。具體而言，将TPPO和TPP的混合物溶解在THF中，并向其中添加CaBr2（0.75-3.5 eq）以誘導沉澱，上清液的HPLC分析表明當加入等摩爾比的CaBr2時，能夠去除>93%的TPPO。值得一提的是，增加CaBr2與TPPO的比例有利于TPPO沉澱，并且在 2:1的摩爾比下實現了>97%的TPPO去除，而使用更高的CaBr2/TPPO比率則沒有觀察到進一步的改善。基于這些結果，作者選擇了2:1（或1.5/1 wt.）的摩爾比來探索CaBr2-TPPO配合物生成的最佳條件。

圖4. CaBr2當量對CaBr2沉澱TPPO的影響。圖片來源：Org. Process Res. Dev.

接下來，作者研究了濃度對CaBr2-TPPO加合物沉澱的影響。具體來說，将TPPO和TPP的混合物溶解在THF中，并通過HPLC分析添加CaBr2後的上清液來測量TPPO的去除率。實驗結果表明濃度為20 mL/g TPPO時可實現95%的沉澱，而使用更稀釋的混合物會使沉澱率有所下降：在30和40 mL/g濃度下分别可以去除90%和86%的TPPO。

圖5. 濃度對CaBr2沉澱TPPO的影響。圖片來源：Org. Process Res. Dev.

利用優化的條件，作者考察了時間對CaBr2-TPPO加合物沉澱的影響，結果顯示室溫下CaBr2-TPPO配合物的形成與沉澱很快就可觀察到，不過需要至少3小時才可達到超過95%的TPPO去除率，此後進一步延長時間（4-18 h）并不會顯著提高TPPO的去除率。

圖6. 時間對CaBr2沉澱TPPO的影響。圖片來源：Org. Process Res. Dev.

此外，作者還考察了該方法與官能團的兼容性。如圖7所示，在含有常見有機官能團的小分子與TPPO的THF溶液共存下進行了相應的沉澱，結果顯示在苯甲醚、苯甲醛、芳族酰胺、苯甲腈、取代的吡啶、羟基喹啉、苯甲醇等存在下，THF中的TPPO都可以有效地去除（TPPO去除率>95%）。此外，含有堿性氮原子的底物（如吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、脂肪族仲胺和叔胺）也不影響效果（>95%），不過苄胺存在下效果有所降低（82%），甚至咪唑存在時沒有沉澱。在苯酚和苯甲酸存在下，沉澱略有減少（87%和92%）；而使用TsOH一水合物、NCS或NBS時，沉澱極少甚至沒有沉澱。

圖7. CaBr2沉澱TPPO的官能團兼容性。圖片來源：Org. Process Res. Dev.

作者還研究了在THF中形成CaBr2-TPPO配合物與一些無機鹽和常見固體（如如矽藻土、矽膠、Florisil）的相容性。HPLC分析顯示Na2SO4能夠完全相容，在過濾所得固體後實現了有效的TPPO去除（>94%）。相比之下，MgSO4和CaSO4在上清液中的TPPO去除率略有下降（分别為85%和86%），但由于産生了非常粘稠的固體混合物，因此與複合物不相容。同樣地，也沒有觀察到與MgCl2的相容性，這可能是由于生成了更易溶于THF的MgCl2-TPPO配合物。此外，Celite和Florisil也能有效地實現TPPO的去除（>95%），其中Florisil在增強過濾方面表現出稍好的性能，提供了一種易過濾且對空氣穩定的顆粒狀固體。相比之下，矽膠的去除效率略低（91%），這是由于在過濾所得固體中有一些TPPO浸出。最後，作者發現CaBr2-TPPO加合物與水不相容，即便使用最少量的水，TPPO的去除率也非常低，這是由于抑制了複合物的沉澱或導緻沉澱分解。

圖8. 添加劑對CaBr2-TPPO沉澱和過濾的影響。圖片來源：Org. Process Res. Dev.

在建立簡單有效去除TPPO的方法之後，作者嘗試建立一套無需柱層析純化步驟的Mitsunobu反應流程：即苄醇1與苯酚2、TPP、DIAD在THF中進行反應得到苄基苯基醚3。接着，向反應混合物中添加CaBr2，通過沉澱和過濾掉CaBr2-TPPO配合物便能夠除去大部分TPPO (>95%)。最後，通過從異丙醇中進行重結晶便可得到純産物，整個過程無需柱層析或進一步操作即可以70%的收率得到化合物3（圖9）。值得一提的是，該過程能夠在幾毫克至超過100 g規模内成功地從Mitsunobu反應中去除TPPO，并且具有廣泛的底物兼容性。

圖9. TPPO用CaBr2沉澱的Mitsunobu反應。圖片來源：Org. Process Res. Dev.

總結

本工作開發了一種通用且有效的去除反應體系中TPPO的方法，通過添加CaBr2與TPPO形成CaBr2-TPPO配合物沉澱，再經過簡單的過濾操作就可以實現大部分TPPO的去除。該方法簡單實用，适用于多種溶劑，同時還具有良好的官能團耐受性。可以預見，該方法有助于簡化許多生成TPPO副産物的反應産物純化方案。

Easy Removal of Triphenylphosphine Oxide from Reaction Mixtures by Precipitation with CaBr2

Antonio Rodríguez Hergueta

Org. Process Res. Dev., 2022, 26, 1845-1853, DOI: 10.1021/acs.oprd.2c00104

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