三重态能量轉移使分子間[2π 2σ]-光化學環加成

文章出處：Roman Kleinmans, Tobias Pinkert, Subhabrata Dutta, Tiffany O. Paulisch, Hyeyun Keum, Constantin G. Daniliuc, Frank Glorius. Intermolecular [2π 2σ]-photocycloaddition enabled by triplet energy transfer. Nature 2022, 605, 477-482.

摘要：一個多世紀以來，光化學[2 2]-環加成被合成化學家用來制造環丁烷，四元碳基環。在這個反應中，通常是兩個烯烴亞基(每個烯烴有兩個π電子)形成兩個新的C-C σ-鍵。近一個世紀以來，光化學[2 2]-環加合物的研究取得了巨大的進展，但目前的研究主要集中在[2π 2π]-體系中，兩個π-鍵轉化為兩個新的σ-鍵。本文報道了以雙環[1.1.0]丁烷為2σ電子的分子間[2 2]-光化學環加成反應。這種應變釋放驅動的[2π 2σ]-光環加成反應是通過可見光介導的三重态能量轉移催化實現的。本研究公開了一種由雜環烯烴偶聯夥伴(即香豆素、黃酮和吲哚)簡單、模塊化和非對映選擇性合成雙環[2.1.1]己烷的方法。鑒于雙環[2.1.1]正己烷作為生物同異構物的重要性日益增加，它們在藥物研究中具有與其所替代的生物性質相似的生物性質，并且考慮到它們的獲取途徑有限，仍然需要新的合成方法。應用這一策略，作者可以将分子間[2 2]-光化學環加合物擴展到σ-鍵，并提供以前無法獲得的結構基序。

[2 2]-光化學環加成物屬于最基本的有機轉化，是直接合成應變的環丁烷的現成工具。以完美的原子經濟，一步形成兩個新的C-C σ-鍵和多達四個立體中心，使這一過程極具吸引力。最早報道的光化學[2 2]-環加成(一種在陽光照射下介導的固體光二聚作用)是Liebermann在1877年發表的。圖1a描述了光化學[2 2]-環加成物曆史中其它選定的裡程碑，包括分子内和對映選擇性變異。特别是分子間交叉選擇協議的發展受到了極大的關注。與分子内或二聚化方法相比，這些轉化允許烯烴組分的模塊化變化，并可快速獲取分子複雜性。交叉選擇性光化學[2 2]-環加成的一般概念包括選擇性活化烯烴A，然後烯烴A可以與烯烴B反應(圖1b)。從力學的角度來看，在這方面最相關的策略是激發一個底物進入它的三重态(T1)。這主要是因為這種三重态激發态的壽命相對較長，導緻分子間産生相互作用的可能性增加。底物的三重态可以通過直接激發和激發單重态(S1)的後續系統間交叉達到，也可以通過由合适的光敏劑的三重态能量轉移(ENT)介導的間接布居達到。直接激發的一個主要缺點是，大多數有機底物需要苛刻的電離紫外線(UV)照射，這經常導緻不希望的和競争性的副反應。因此，合成界最近關注于使用較溫和的可見光使ENT過程克服這些選擇性和激活問題。4

受20世紀60年代Prinzbach課題組關于三環系統分子内價[2π 2σ]光異構化的開創性報告的啟發(圖1c)，作者質疑應變釋放方法是否能夠實現分子間[2π 2σ]-光化學環加成，其中處于三重态的激發态π-鍵與σ-鍵反應形成兩個新的C-C σ-鍵(圖1d)。

作者設想，雙環[1.1.0]丁烷(BCBs)将是作者提出的[2π 2σ]-光環加成的理想選擇，因為它們可以使雙環[2.1.1]己烷(BCH)通過與烯烴組分的簡單反應得到産物。具有結構受限的富含C(sp3)骨架的三維結構，如BCHs，在生物等立體結構中越來越重要，因此在藥物化學中具有極大的價值。然而，缺乏對這些框架的實際綜合訪問，特别是對于高度替代的例子，固有地限制了它們在藥物發現中的應用。因此，開發新的方法來實現它們的簡單和模塊化合成是合成界的最高興趣。考慮到這一點，作者發起調查評估合适的烯烴偶聯配體結合二苄基氨基取代BCB (化合物2a)。其中，使用藍色發光二極管(LEDs)的可見光照射，溶劑為乙腈，三聯體光敏劑為[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6 (化合物Ir-F，三重激發态的能量ET = 61.8 kcal·mol-1)。幸運的是，當使用香豆素(化合物1a，ET = 62.1 kcal·mol-1)作為偶聯配體時，形成期望的[2π 2σ]-環加成産物3a。使用簡單的硫雜蒽酮三重态敏化劑(化合物TXT，ET = 65.5 kcal·mol-1)不僅提高了産率，而且使作者可以進行無金屬的反應。在對照實驗中，在沒有光催化劑或光的情況下，沒有觀測到産物的形成。注意，在優化和底物範圍分析期間，隻觀測到順式異構體的形成。

圖1

在确定了優化的反應條件後，作者繼續研究底物範圍(圖2)，從一系列不同功能化的BCBs開始。在作者的[2π 2σ]-協議中，一個附加的Weinreb酰胺(為進一步的下遊修飾提供了潛在的位點)和一個嗎啉酰胺是成功的底物，各自的産物3b和3c都具有高産率。此外，産物3d-3f顯示，不同的烷基酯(乙基、異丁基和苄基)是合适的。芳基(化合物3g)與烷基酮(化合物3h)相容性好，産率高。BCB硼酸匹納醇酯(Bpin)以合成有效收率轉化為所需産物3i，為進一步多樣化提供了許多機會。無吸電子基團的BCB也能反應，以1: 1的比例混合得到相應的産物3j。即使是1,3-二取代的BCB也是兼容的，導緻BCH(化合物3k)具有高度修飾，橋頭堡位置有兩個相反的四碳中心。不幸的是，目前砜類化合物顯示了這種方法的局限性。由于Weinreb酰胺BCB(化合物2b)産率最高，因此選擇其作為進一步研究的标準底物。進行了基于反應條件的敏感性評估，以确保高水平的重現性。盡管大多數參數[溫度(T)、濃度(c)、水和氧]的影響微不足道，但高的光強度(I)對最佳反應結果至關重要。

接下來，作者将注意力轉向探索香豆素底物的範圍。成功地測試了芳香環上有甲基取代的香豆素，甚至是有空間要求的底物，以較高的産率得到産物3l-3n。産物3o也表明，π-體系可以延伸到苯并香豆素部分。此外，各種鹵代(Br、Cl和F)香豆素在不同取代模式下都有良好的耐受性(化合物3p-3t)。

圖2

此外，提供電子的烷氧基(化合物3u和3v)、甲酰基(化合物3w)和乙酰基(化合物3x)醇、酮(化合物3y)、酯(化合物3z、3aa、3ac)、系鍊烯烴(化合物3aa)和腈(化合物3ab)等官能團也與本協議兼容。值得注意的是，雙鍵上的取代導緻了全碳四元中心(化合物3y-3ac和3al)的構建。此外，2-喹諾酮衍生物，香豆素的氮類似物，以良好的産率得到各自的産物3ac。通過使用不同的黃酮(化合物3ad-3af)和吲哚(化合物3ag-3al)作為雜環烯烴偶聯配體，進一步說明了該策略的潛力(圖3a)。這些産物具有特别高的結構和官能團密度，産物3al具有三個相鄰的完全取代的碳中心。

作者想知道氮雜Paternò-Büchi類型反應是否可行，作者的[2π 2σ]方法可以快速獲得2-氮雜雙環[2.1.1]正己烷骨架，根據取代模式，它們可以被認為是吡咯烷或脯氨酸生物同分異構體。最近，Schindler課題組報道了一個ENT激活的同2-異惡唑-3-羧酸酯分子間aza Paternò-Büchi反應。幸運的是，在作者的标準反應條件下，當使用底物4時，得到了理想的2-aza雙環[2.1.1]正己烷産物5，并且産率很高(圖3b)。如前所述，産物中包含的Bpin為産物多樣化提供了直接的機會。因此，作為代表性的例子，産物6被氧化為相應的醇化合物7a，并用于C(sp3)-C(sp2) (化合物7b)和C(sp3)-C(sp3) (化合物7c)的偶聯(圖3c)。橋頭堡位置的可變C-C鍵形成，形成四元碳中心，顯示了這種策略的綜合效用，因為相應的BCBs很難獲得。此外，作者能夠通過與哌啶(化合物8a)的氨基解和與甲醇的酯交換(化合物8b)來打開産物3b的酚内酯部分(圖3d)。所得産物均為順式産物，且産率高。這些開環實驗突出了作者開發的方法的順式選擇性，因為[2 2]-光化學環加成與類似的無環烯烴的加合通常會導緻對映體的混合物。最後，用過量的LiAlH4還原化合物3b，使苯酚與中間醛分子内環化為半縮醛化合物8c。

圖3

接下來，作者進一步深入研究了[2π 2σ]-光化學環加成反應的機理。反應組分的紫外/可見光譜(圖4a)顯示，在λ = 405 nm波長附近，化合物TXT是唯一的光吸收物種，消除了标準反應條件下香豆素(化合物1a)或BCB (化合物2b)直接激發的可能性。此外，Stern-Volmer猝滅研究清楚地表明，香豆素(化合物1a)猝滅了被激發的光催化劑(這裡值化合物Ir-F)，而BCB (化合物2b)沒有顯示可檢測的猝滅(圖4b)。另外，用标準反應的紫外光(λmax = 365 nm)直接激發實驗，反應8天後産率為14% (圖4c)。考慮到隻有香豆素(化合物1a)吸收這個波長範圍内的光(圖4a)，這些實驗進一步暗示香豆素(化合物1a)是激發态物種。為了排除熱背景反應，在沒有光催化劑的情況下，将反應混合物加熱到100 oC。然而，沒有觀測到産物的形成(圖4c)。另外，量子産率确定為Φ = 0.12 (圖4d)，并對一系列具有不同三重态能量的光催化劑進行了測試(圖4e)。作為一個總的趨勢，可以認識到産率與增加的三重态能量相關，而在氧化還原電位中沒有确定的趨勢。基于這些發現，并以密度泛函理論(DFT)計算為支持，圖4f概述了所提出的逐步機制。

可見光激發的TXT (化合物T1)通過ENT使香豆素(化合物1a)敏化，得到的三重态香豆素使得BCB (化合物2b)形成激發複合物。這個激發複合物引起第一個C-C鍵形成事件，這決定了區域選擇性。DFT計算表明，香豆素(化合物1a)的α-羰基位點在3位與BCB (化合物2b)結合的過渡狀态在熱力學上最有利(ΔΔG‡ = 2.8 kcal·mol-1)，導緻觀測到的區域異構體。生成的1,5-二基三元體的體系間交叉允許随後的順式選擇自由基-自由基重組作為對映選擇性的決定步驟，最終生成環加成産物。

圖4

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