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特别聲明：中華醫學會血液學分會白血病淋巴瘤學組. 原發性血小闆增多症診斷與治療中國專家共識(2016年版) [J] . 中華血液學雜志,2016,37( 10 ): 833-836. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.10.001

為了進一步規範我國血液科醫師對原發性血小闆增多症(ET)患者的臨床診治，由中華醫學會血液學分會白血病淋巴瘤學組牽頭，在廣泛征求國内專家意見的基礎上，最終達成了ET的診斷程序、實驗室檢查、診斷标準和治療原則等方面的共識。

一、診斷程序

1．病史采集：

必須仔細詢問患者年齡，有無血管性頭痛、頭暈、視物模糊、肢端感覺異常和手足發绀等微循環障礙症狀，有無疲勞、腹部不适、皮膚瘙癢、盜汗、骨痛、體重下降等情況，有無心血管高危因素(如高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙和充血性心力衰竭)，有無血管栓塞病史(中風、短暫性缺血發作、心肌梗死、外周動脈血栓和下肢靜脈、肝靜脈、門靜脈和腸系膜靜脈等深靜脈血栓)，家族有無類似患者等。建議在初診時及治療過程中評估患者療效時采用骨髓增殖性腫瘤總症狀評估量表(MPN-SAF TSS)[1]對患者進行症狀負荷評估。

2．實驗室檢查：

以下實驗室檢查應作為疑診ET患者的必檢項目[2,3,4,5,6,7]：①外周血細胞計數；②骨髓穿刺塗片和外周血塗片分類計數；③骨髓活檢病理細胞學分析和網狀纖維(嗜銀)染色；④JAK2、CALR和MPL基因突變檢測；⑤BCR-ABL融合基因；⑥C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率、血清鐵、轉鐵蛋白飽和度、總鐵結合力和血清鐵蛋白；⑦肝髒、脾髒超聲或CT檢查。

二、診斷标準

1．ET診斷标準：

建議采用WHO(2016)診斷标準[5]：符合4條主要标準或前3條主要标準和次要标準即可診斷ET。主要标準：①血小闆計數(PLT)≥ 450×109/L；②骨髓活檢示巨核細胞高度增生，胞體大、核過分葉的成熟巨核細胞數量增多，粒系、紅系無顯著增生或左移，且網狀纖維極少輕度(1級)增多；③不能滿足BCR-ABL 慢性髓性白血病、真性紅細胞增多症(PV)、原發性骨髓纖維化(PMF)、骨髓增生異常綜合征和其他髓系腫瘤的WHO診斷标準；④有JAK2、CALR或MPL基因突變。次要标準：有克隆性标志或無反應性血小闆增多的證據。

2．ET後骨髓纖維化(post-ET MF)診斷标準：

采用骨髓纖維化研究和治療國際工作組(IWG-MRT)标準[8]：主要标準(2條均需符合)：①此前按WHO診斷标準确診為ET；②骨髓活檢示纖維組織分級為2/3級(按0~3級标準)或3/4級(按0~4級标準)。次要标準(至少需符合2條)：①貧血或血紅蛋白含量較基線水平下降20 g/L；②外周血出現幼粒幼紅細胞；③進行性脾髒腫大(超過左肋緣下5 cm或新出現可觸及的脾髒腫大)；④以下3項體質性症狀中至少出現1項：過去6個月内體重下降>10%，盜汗，不能解釋的發熱(>37.5 ℃)。

三、鑒别診斷

1．反應性血小闆增多症：

最常見的反應性血小闆增多的原因有感染、炎症和缺鐵性貧血等。感染和炎症常有CRP和紅細胞沉降率增高，因此，一個血小闆增多的患者應通過這2項檢查結合病史首先應排除感染和炎症導緻的反應性血小闆增多。缺鐵性貧血時可有血小闆增多，可通過血清鐵等檢查鑒别。如果患者有缺鐵，在充分鐵劑補充治療後再複查血常規。

2．其他伴血小闆增多的血液系統疾病：

PV、PMF、慢性髓性白血病、慢性粒單核細胞白血病、骨髓增生異常綜合征中的5q-綜合征、骨髓增生異常綜合征／骨髓增殖性腫瘤伴環狀鐵粒幼紅細胞和血小闆增多(MDS/MPN-RS-T)等血液系統疾病均可出現血小闆增多，ET應與這些疾病進行鑒别診斷。骨髓病理對于鑒别ET與隐匿性PV(masked-PV)和纖維化前期(prefibritic)骨髓纖維化至關重要，這依賴于經嚴格專業培訓且經驗豐富的血液病理科醫師[9,10,11]。ET骨髓增生程度正常，以巨核細胞增生為主，粒系和紅系增生正常且無左移，巨核細胞呈随機分布或呈松散簇，巨核細胞體積大或巨大，胞核過分葉(鹿角狀)，胞質成熟正常。masked-PV骨髓增生程度經年齡調整後為輕至中度增生，主要是巨核細胞和紅系細胞增生，巨核細胞大小不一，成熟正常。纖維化前期骨髓纖維化患者骨髓呈極度增生，以粒細胞和巨核細胞增生為主，紅系細胞增生常為輕至中度減低，巨核細胞大小不一，成簇分布，胞核低分葉，染色質凝集(呈氣球狀或雲朵狀)，核/胞質比增大(成熟障礙)，裸核巨核細胞數增多。

四、預後判斷标準

1．ET血栓國際預後積分(IPSET-thrombosis)系統[12]：

血栓是影響ET患者生活質量和降低患者壽命的主要原因。患者确診ET後首先應按IPSET-thrombosis系統對患者發生血栓的風險作出評估：年齡>60歲(1分)，有心血管危險因素(CVR)(1分)，此前有血栓病史(2分)，Jak2V617F突變陽性(2分)。依累計積分血栓危度分組：低危(0~1分)、中危(2分)和高危(≥3分)。各危度組患者血栓的年發生率分别為1.03%、2.35％和3.56%。

2．ET國際預後積分(IPSET)系統[13]：

建議采用IWG-MRT提出的IPSET對患者總體生存預後作出評估：年齡(<60歲0分；≥60歲，2分)；白細胞計數(<11×109/L 0分，≥11×109/L，1分)；血栓病史(無0分，有1分)。依累計積分預後危度分組：低危組(0分)，中危組(1~2分)，高危組(≥3分)。各危度組患者中位生存期依次為沒有達到、24.5年和13.8年[13]。

五、治療

ET的治療目标是預防和治療血栓合并症，因此，現今治療的選擇主要是依據患者血栓風險分組來加以制定[2,3,4,5,14,15,16]。血小闆計數應控制在<600 × 10^9/L，理想目标值為400×10^9/L。

1．治療選擇的原則[2,3,4,5,14,15,16] ：

(1)無血栓病史：①年齡<60歲、無CVR或JAK2V617突變者，可采用觀察随診策略；②年齡< 60歲、有CVR或JAK2V617突變者，給予阿司匹林100 mg每日1次；③年齡<60歲、有CVR和JAK2V617突變且PLT<1 000×109/L者，給予阿司匹林100 mg每日1次；④年齡≥60歲、無CVR或JAK2V617突變者給予降細胞治療＋阿司匹林100 mg每日1次；⑤年齡≥60歲、有CVR或JAK2V617突變者給予降細胞治療＋阿司匹林100 mg每日2次；⑥任何年齡、PLT>1 500×109/L的患者，給予降細胞治療。

(2)有動脈血栓病史：①任何年齡、無CVR和JAK2V617突變者，給予降細胞治療＋阿司匹林100 mg每日1次；②年齡≥60歲、有CVR或JAK2V617突變者，給予降細胞治療＋阿司匹林100 mg每日2次。

(3)有靜脈血栓病史：①任何年齡、無CVR和JAK2V617突變者，給予降細胞治療＋系統抗凝治療；②任何年齡、有CVR或JAK2V617突變的患者，給予降細胞治療＋系統抗凝治療＋阿司匹林100 mg每日1次。

(4)治療選擇的動态調整：在病程中應對患者進行動态評估并根據評估結果調整治療選擇。PLT >1000×10^9/L的患者服用阿司匹林可增加出血風險，應慎用。PLT >1500×10^9/L的患者不推薦服用阿司匹林。對阿司匹林不耐受的患者可換用氯吡格雷。

(5)有CVR的患者，應積極進行相關處理(戒煙，高血壓患者控制血壓，糖尿病患者控制血糖等)。

2．降細胞治療一線藥物：

(1)羟基脲：起始劑量為15~20 mg·kg-1·d-1，8周内80％患者的血小闆計數可降至500×10^9/L以下，然後給予适當的維持劑量治療。血常規監測：治療的前2個月每周1次，以後每月1次，血象穩定後每3個月1次。對羟基脲耐藥或不耐受的患者可換用幹擾素或阿拉格雷等二線藥物。

(2)幹擾素：為年齡<40歲患者的首選治療藥物。起始劑量為300萬U/d皮下注射，起效後調整劑量，最低維持劑量為300萬U每周1次。醇化幹擾素的起始劑量為0.5 μg/kg每周1次，12周後如無療效可增量至1.0 μg/kg每周1次。部分患者在使用幹擾素後可出現甲狀腺功能減低、抑郁等精神症狀，因此在使用幹擾素前應進行甲狀腺功能檢查，仔細詢問患者是否有精神病史。血常規監測：治療的第1個月每周1次，第2個月每2周1次，以後每月1次，血象穩定後每3個月1次。

3．降細胞治療二線藥物：

(1)阿拉格雷[17,18]：起始劑量為0.5 mg每日2次口服，至少1周後開始調整劑量，維持PLT<600× 109/L。劑量增加每周不超過0.5 mg/d，最大單次劑量為2.5 mg，每日最大劑量為10 mg，PLT維持在(150~400)×109/L為最佳。

(2)白消安、雙溴丙哌嗪和32P：由于這些藥物的最嚴重不良反應是遠期發生治療相關性白血病或骨髓增生異常綜合征及腫瘤，現僅作為老年患者的二線藥物選擇。

4．妊娠期ET患者的治療：

約20％的ET患者确診時年齡<40歲。ET患者妊娠會出現流産、早産、胎兒發育遲緩等。此外，妊娠會增加ET患者出血和血栓的風險，因此，應給予特殊處理。

服用羟基脲治療的患者(無論男、女)在受孕前至少應有3個月的洗脫期。女性患者受孕前應仔細評估是否有以下妊娠合并症高危因素：①此前有動、靜脈血栓病史(無論是否妊娠)；②此前有ET導緻的出血病史(無論是否妊娠)；③此前發生過以下可能由ET引起的妊娠合并症：反複發生的非孕婦和胎盤因素所緻妊娠10周内流産，不能解釋的宮内胎兒發育遲緩，妊娠≥10周胎兒發育正常的宮内死胎，因嚴重先兆子痫或胎盤功能不全導緻妊娠<34周且胎兒發育正常的早産、胎盤剝離、嚴重的産前和産後出血(需要紅細胞輸注)等；④血小闆計數顯著增高(PLT>1 500×109/L)。ET孕婦的孕期監護應由血液科醫師與産科醫師共同完成。

無妊娠合并症高危因素的孕婦，給予阿司匹林100 mg每日1次；有妊娠合并症高危因素的孕婦，給予阿司匹林每日1次(出血則停用)聯合低分子肝素(4 000 U/d)至産後6周，PLT≥1 500×109/L時加用幹擾素(建議首選醇化幹擾素)。

5．post-ET MF和白血病轉變患者的治療：

post-ET MF的治療參照《原發性骨髓纖維化診斷與治療中國專家共識(2015年版)》[19]。白血病轉變患者按相應指南進行處理。

六、療效判斷标準

采用歐洲白血病網和IWG-MRT 2013年修訂的ET療效評價标準[21](表1)，主要包括臨床血液學及骨髓組織學評價兩方面。分子生物學療效對于評價完全緩解(CR)或部分緩解(PR)不是必需的。完全分子生物學緩解(CRm)：原先存在的異常完全消失。部分分子生物學緩解：基線等位基因突變負荷≥20％的患者治療後等位基因突變負荷下降≥50%。

原發性血小闆增多症的療效标準

(執筆：肖志堅)

參加共識讨論的專家

參加共識讨論的專家(按姓氏筆畫排列)：哈爾濱血液病腫瘤研究所(馬軍)；四川大學華西醫院(劉霆)；上海第二醫科大學附屬瑞金醫院(沈志祥、李軍民)；蘇州大學附屬第一醫院(吳德沛)；中國醫學科學院血液學研究所、血液病醫院(肖志堅、王建祥、汝昆)；南京大學第一醫院(李建勇)；廣東省人民醫院(杜欣)；北京協和醫院(周道斌)；天津醫科大學總醫院(邵宗鴻)；華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院(胡豫)；浙江大學醫學院附屬第一醫院(金潔)；北京大學人民醫院、北京大學血液病研究所(黃曉軍、劉開彥、江倩)

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