具有動力學立體控制的取代環己烷的模塊化合成

文章出處：Yangyang Li, Yuqiang Li, Hongjin Shi, Hong Wei, Haoyang Li, Ignacio Funes-Ardoiz, Guoyin Yin. Modular access to substituted cyclohexanes with kinetic stereocontrol. Science 2022, 376, 749-753.

摘要：取代六元環烴是生物活性化合物的常見組成部分。雖然二取代環己烷的合成方法在熱力學上是有利的，但合成它們的立體異構體的可靠和模塊化的協議仍然是難以捉摸的。在此，作者報道了一種通過實施鍊行走催化，由易于接近的取代甲基環己烷模塊化合成具有良好動力學立體控制的二取代環己烷的一般策略。力學上，在環己烷附近引入一個立體要求高的硼酯基是指導立體化學結果的關鍵。與目前的交叉偶聯技術相比，這種方法的合成潛力在複雜生物活性分子的後期修飾中得到了強調。

與平坦的生物同位體相比，藥物分子的三維複雜幾何結構通常賦予其更好的生物活性和物理特征。因此，建立高效的合成方案以立體定向方式構建飽和環引起了人們的極大興趣。一個取代基位于赤道位置，另一個取代基位于軸向位置，即1,2-順式，1,3-反式和1,4-順式取代模式(圖1A)，代表了廣泛的藥物分子中的關鍵骨架，如抗癌3期藥物林羅多司他；組織蛋白酶S抑制劑；羟固醇受體LXR beta；組胺H3R ADS10227 (圖1B)。此外，它們往往表現出比它們在熱力學上有利的同分異構體更好的生物活性。盡管自Diels-Alder反應的發現以來，關于環己烷骨架結構高效合成方法的研究并未停止，但合成熱力學上不受歡迎的取代環己烷的模塊化和可變方法仍然缺乏。傳統的環己基衍生物交聯為制備取代環己烷提供了可靠的平台，但這些方法均有利于熱力學穩定的立體異構産物，即1,2-反式、1,3-順式和1,4-反式異構體。三取代烯烴的選擇性加氫或1,1-二取代烯烴的氫化是獲得這些化合物的另一種途徑。然而，在這些過程中控制面選擇性仍然是一項具有挑戰性的任務(圖1C)。雖然過渡金屬催化的取代芳烴加氫是合成全順式取代環己烷的一種特别有吸引力的方法，但這種方法不能合成具有1,3-反式取代基的環己烷。鑒于環己烷骨架的普遍使用和目前合成方法的局限性，開發熱力學上不受歡迎的二取代環己烷的高立體選擇性和高效的模塊化合成策略，不僅可以極大地豐富有機合成化學家的工具箱，而且可以擴大化合物庫，用于藥物發現。

受金屬氫化物試劑尺寸對取代環己酮還原的立體選擇性的啟發，以及作者之前對烯烴遷移二官能化的研究，作者推測，如果一個體積較大的基團可以加入到一個取代的亞甲基環己烷的外環位置，它将生成一個具有空間要求的三取代烯烴，在催化劑的作用下能夠增強立體分辨能力(圖1C)。随後與親電試劑偶聯得到了熱力學上不利的具有良好對映體比例的二取代環己烷。在這裡，作者報道了其成功地實現了這一概念，通過在Ni催化的遷移碳硼化反應中使用取代的亞甲基環己烷作為偶聯配體，将可轉化的硼基原位結合(圖1D)。硼官能團的安裝不僅在控制立體選擇性方面起着重要作用，而且通過衆所周知的C-B鍵功能化化學，為進一步的後期功能化生成一個關鍵的反應位點。

圖1

作者通過選擇末端烯烴化合物1，雙(pinacolato)二硼(B2pin2) (化合物2)和有機鹵化物3作為模型底物開始了這項研究。配體評價表明，該反應的化學選擇性高度依賴于配體骨架，位阻吡啶基惡唑啉(PyrOx)配體能有效促進1,4-順式産物4的形成(圖2A)。在仔細檢查了每個反應參數後，作者确定了乙酰丙酮鎳[Ni(acac)2]和PyrOx配體化合物L6作為預催化劑，甲醇锂(LiOMe)為堿，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)/1,4-二氧六環(9: 1)為溶劑，35 oC為最佳反應條件。使1,4-順式産物4具有優良的順/反選擇性(> 99: 1)。相反，當B2pin2被頻哪醇甲硼烷(HBpin)取代時，反馬氏烷基化産物8的産率為30%，但其對映選擇性較差(順式/反式 = 5: 1) (圖2B)，而烯基硼化合物5的氫烷基化反應保留了高水平的對映選擇性(順式/反式 = 83: 1) (圖2C)。反應效率的降低是由烯烴異構化引起的，這可能是由于在催化劑活化過程中形成了意想不到的Ni(I)-H物種所緻。這些結果清楚地支持了頻哪醇硼酸酯(Bpin)基團的初始加入對提高反應的立體選擇性起着重要作用的假設。為了進一步證實這一效應，作者對Ni-H遷移插入步驟進行了密度泛函理論計算(圖2D)。仔細分析了Ni-H插入烯烴化合物1的不同赤道構象和軸向構象的過渡态後的結果表明，由于PyrOx配體與硼官能團之間存在較大的空間位阻，順式遷移插入的能量為3.7 kcal·mol-1。盡管氫的體積很小，但過渡态的局部空間位阻由整個[Ni]-H體系産生，有利于氫原子在赤道面上的安裝，Bpin基團和PyrOx配體放置在較遠的距離(對1,3插入觀測到相同的效果)。相反，在沒有Bpin基團的情況下，由于配體在軸向和赤道位置具有較大的構象靈活性，兩個過渡态的立體分化程度都較低，幾乎是等能的。

圖2

接下來，作者關注Ni催化反應的普遍性，首先是一系列4-取代的亞甲基環己烷(圖3A)。當多種取代基包括烷基、酯和芳基(化合物9-25和29-31)以及雜原子(化合物26-28)被連接時，相應的仲烷基硼酯具有良好的1,1-區域選擇性和1,4-順式立體選擇性(91: 9-99: 1 dr)，産率從适中到良好。值得注意的是，即便使用較小的甲基取代基(化合物32)，也可以獲得良好的對映選擇性(dr = 91: 9)。此外，所得到的環己烷骨架(化合物20和23-25)在液晶材料中有廣泛的應用。烷基鹵化物芳烴環上取代基的變化不影響反應效率和對映選擇性。接下來，作者檢測了含有3取代基的亞甲基環己烷，得到了良好的1,3反式-對映選擇性(圖3B)。此外，從2-取代的亞甲基環己烷中得到了同樣高的對映選擇性的1,2-順式環己烷衍生物(圖3C)。除六元碳環外，雜環哌啶衍生物(化合物42-44)也與所開發的方案相兼容，得到的動力學産物具有較高的面選擇性(圖3D)。雙組分偶聯産物或烯烴異構化産物構成了這些反應剩餘的大部分質量平衡。産物的立體化學結構(化合物13、16、22、25、27、28、32和41)通過單晶X射線晶體學明确證實。在溫和的反應條件下，芳基溴(化合物13)、酯(化合物16和19)、苯酚(化合物21)、氰基(化合物22)、縮醛(化合物25)、苄基醚(化合物26)、亞胺(化合物27)和酰胺(化合物28)等多種柔性官能團都能很好地耐受。

受上述結果的鼓舞，作者随後研究了具有多重取代亞甲基環己烷部分的結構複雜分子。如圖3E所示，具有不同取代模式的八氫吲哚(化合物45)、石膽酸(化合物46)、諾卡酮(化合物47)、(-)-薄荷酮(化合物48)和屈他雄酮丙酸酯(化合物49)的配合物分子均通過該方案轉化為單一産物異構體。此外，端烯烴與苯環相連的(−)-氧化石蒜(化合物50)、端烯烴為五元環的雌二醇二酮-3-酮(化合物51)、 端烯烴為無環的( )-諾卡酮(化合物52)都能順利地參與到Ni催化反應中，生成具有優異面選擇性的相應産物(fs > 95:5)。這些結果表明了該方案在複雜生物活性分子後期多樣化中的兼容性和潛力。

圖3

硼官能團與分子的結合尤其具有吸引力，因為它們具有不同的下遊轉化。為了進一步說明該方法的合成潛力，對産品進行了額外的多樣化。如圖4所示，以cis-13為模型底物，碳硼鍵可以通過Matteson反應轉化為C-C(sp3) (化合物53)或C-C(sp2) (化合物54)鍵，也可以通過Liu課題組的胺化方案轉化為C-N鍵(化合物55)。此外，Pd催化的芳基溴部分的交叉偶聯提供了與硼酯完整的胺化産物(化合物56)。因此，得到了幾種結構多樣的順-1,4-二取代環己烷。此外，還可從産物中制備雙環醚化合物57和雜雙環化合物58。

圖4

為了突出該協議的價值，作者使用經典交叉偶聯方法和作者的方法進行了比較研究。一般來說，環己酮(或環己醇)是很容易得到的化合物，可以通過還原、鹵化和經典的交聯反應得到熱力學上有利的産物。相反，同樣的酮可以經過烯烴化，然後通過該方案生成具有反向立體中心的類似物。特别值得注意的是，觀測到的立體化學不僅存在于簡單的雙取代環産物(化合物cis-8)中，也存在于多取代環己烷分子(化合物60c和62c)中。這是對目前氫化技術(形成熱力學上有利的産品)的補充。

通過這項工作，作者實現了Ni催化的化學選擇性三組分偶聯反應，該反應為從易于合成的亞甲基環己烷、B2pin2和苄基鹵化物到熱力學上不受歡迎的取代環己烷的框架提供了方便。廣泛的官能團，包括芳基溴、酯、胺、酰胺、亞胺和α,β-不飽和酮，都與這種轉化兼容。

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