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膝蓋酸痛伴我醒來，這樣的早晨我已經習以為常。過去幾年，我的膝蓋時不時就會酸痛起來。在新冠大流行之前，我拜訪了一位骨科醫生，她告訴我，我的膝關節失去了一些軟骨——這是骨關節炎的早期征象。

“但是我才50多歲啊！這個年紀就得關節炎了？”醫生笑着說道：“是啊，你這樣的病例其實不少。”

我的膝關節問題還沒嚴重到要做手術的地步，不過我已經嘗試了除手術外的大多數方法。

類固醇注射的确緩解了疼痛，但效果僅持續一周。雞冠提取物注射對我并無幫助。而當我一絲不苟地踐行物理療法時，開始階段作用顯著，可最近幾個月已不見效果。

所以我想我可以試試膠原蛋白補充劑。

膠原蛋白在成年人的關節軟骨中占總幹重的2/3。此外，它也是人體肌腱、韌帶和皮膚的主要成分。随着年齡增長，身體産生的膠原蛋白越來越少，這可以解釋皮膚和關節（包括膝蓋）在老化過程中發生的許多狀況。

2019年，全球消費了價值18億美元的膠原蛋白補充劑，人們希望借此彌補他們失去的一些東西。

這樣的期待确有一定道理，但我們尚不清楚口服補充劑裡的膠原蛋白應當如何從嘴巴抵達膝蓋。

膠原蛋白無論來自補充劑，還是從雞蛋、骨湯或雞翅等食物處攝取，都會被消化分解成氨基酸和肽。

為了制造新的膠原蛋白，人體需要将這些成分重新組合在一起——機體的這種組合再造能力因年齡增長而衰退，因此膠原蛋白抵禦不住歲月的侵蝕。

2012年，《科學》（Science）雜志刊載的一篇論文将軟骨描述為“本質上無法自修複”。盡管學界開展了數十年的研究，涉及的技術比服用膠原蛋白補充劑要複雜得多，但“軟骨再生的目标仍然難以實現”。

然而，你如果在頗有流量的健康網站上搜索膠原蛋白和關節炎，幾乎可以找到任何你感興趣的内容。

一位醫師給出這樣的說法：膠原蛋白“可能有助于對抗膝關節、骨關節炎的症狀，而且副作用很小”。

有些健康網站則表示相關研究“喜憂參半，但顯示出了希望”。

WebMD（美國一個大型健康服務網站）網站曾發文指出：“由于越來越多（雖然數量仍然很少）的證據表明膠原蛋白可以改善皮膚、緩解關節炎症狀、促進傷口愈合以及防止肌肉萎縮，過去持懷疑态度的專業人士開始改變想法。”

不過WebMD也推送了反面觀點——一位傑出的風濕病學教授駁斥膠原蛋白可以“幫助你生長軟骨”的說法。

在仔細閱讀了這些内容後，我略感困惑。不過這隻是困惑的開始。

鑒于最持懷疑态度的WebMD文章也說膠原蛋白補充劑“至少不會對人體産生傷害”，我想我不妨訂購一些。

我開始網上購物，可幾分鐘後就不知所措了。

膠原蛋白補充劑有許多品牌和形式——粉末、液體、膠囊、片劑、軟糖、“超級”膠原蛋白、純素膠原蛋白、水解膠原蛋白、美容膠原蛋白、防脫發膠原蛋白，等等。

我不知道我應該服用哪種膠原蛋白，也不知道應該服用多少劑量，多久服用一次，過多久可以看到效果。

翻閱學術文獻，我很快找到了一篇發表于《國際矯形外科雜志》（International Orthopaedics）上的荟萃分析。該研究的作者找到了114篇與口服膠原蛋白補充劑和骨關節炎相關的論文，篩選得到僅5項包含随機安慰劑對照試驗的研究。他們在計算了試驗結果的加權平均值後，給出結論：膠原蛋白可有效改善骨關節炎的症狀。

不過，文章讀到一半，身為統計學者、發表過關于荟萃分析研究的我開始了懷疑——正如我在給刊載此文的雜志社寫的一封信中所指出的，“這篇論文問題很多”。

第一個問題在于試驗結果經不起推敲。該荟萃分析總結的5項研究裡，有一篇論文報道了膠原蛋白補充劑的巨大益處，兩篇報道了相對小得多的益處，還有兩篇發現補劑根本沒用。由于各種原因，試驗可能産生不同的結果，但我發現沒有合理的原因可用來解釋膠原蛋白補劑試驗的結果差異。

例如，更大劑量或更長治療期的試驗通常會帶來更顯著的療效，但補劑試驗出現了相反情況——僅持續10~13周的試驗竟然比持續24~48周的試驗顯示出更大益處；試驗A每天服用10~40克膠原蛋白，試驗B的患者每天隻服用2~10克，然而後者的療效卻更為顯著。

我在前文提到的困惑又冒了出來：如果我購買了膠原蛋白補充劑，服用多大劑量合适？我的症狀多久會得到緩解？我仍然不知道，我覺得沒人知道。

如果劑量和療程不能解釋結果的差異，那什麼可以？似乎患者數量成了唯一的重要因素。

一篇文章報道了兩項非常小規模的試驗：兩項試驗都隻有18~19名患者服用膠原蛋白，不過他們看起來獲益良多。而在另一項相對大規模的試驗裡，54~111名患者服用了膠原蛋白，其症狀卻隻改善了不到5分（百分制）——如此之小的改變讓大多數患者表示自己好像“和原來差不多”。

參與者數量更多、規模更大的研究往往可得到更精準而真實的結論。而在這裡，更小的試驗顯示了更大的好處，為什麼呢？

我查看了那篇報道了最顯著效果的論文，随即在标題頁看到了一個嚴重的問題——5位作者裡有4人受雇于日本新田明膠（Nitta Gelatin）公司——宣傳稱“一家值得信賴的明膠和膠原蛋白生産商，其産品被用于食品、膳食補充劑和藥品市場”。

像這樣的“利益相關者參與論文創作”的故事并非個例。我通過調查了解到，荟萃分析裡的5篇文章，要麼由某家膠原蛋白公司資助，要麼就是其作者與膠原蛋白企業之間存在利益關系（以員工或是顧問的身份）。

行業資助的研究未必存在偏見，但的确可能由于各種原因而給出更偏向贊助商産品的結論。所謂的“報告偏見”指的是，得到正面結果的研究相比得到負面結果的，更有機會被期刊發表的現象。在關于膠原蛋白和關節炎的研究上，企業可以選擇贊助一系列小型試驗，而非一項大型調查，并且隻發表那些似乎顯示出益處的結果。

近年來，美國和其他一些國家已采取措施以減少臨床試驗的報告偏見，其中最重要的一個舉措是預注冊制度：計劃開展臨床試驗的作者必須提前公開說明試驗的設計方式，以及他們計劃報告的結果。美國食品藥物管理局（FDA）、美國國立衛生研究院（NIH）、世界衛生組織（WHO）、歐盟（EU）和國際醫學期刊編輯委員會（ICMJE）等衆多組織都要求進行預注冊。

然而，膠原蛋白作為一種受最低限度監管的補充劑，面對适用于藥物的一系列預注冊要求，剛好成了“漏網之魚”。前文提到的五項膠原蛋白試驗中的兩項是在墨西哥和厄瓜多爾進行的，而那裡沒有負責試驗預注冊的登記處；隻有一項研究完成了預注冊，其結論是膠原蛋白可能有好處，但我發現這個結果難以令人信服。

誠然，在為期6個月的試驗過程中，服用膠原蛋白的參與者似乎收獲了顯著療效——但服用了安慰劑的對照組成員看起來也獲益了。事實上，安慰劑組和膠原蛋白組的症狀改善差異幾乎不明顯。另一項膠原蛋白試驗也出現了治療組和對照組成員都獲得顯著改善的情況。

我無法接受這樣的故事，因為骨關節炎通常是不會自行好轉的。

退一萬步講，即便試驗結果令人信服，隻要我們将膠原蛋白歸類為藥物而非普通的補充劑，一項隻有54名試驗組成員的試驗不足以獲得批準。如此小規模的試驗應當作為2a期試驗（也可以說是試點或概念驗證試驗）。後續還要進行2b期試驗以估計最佳劑量，然後開展3期試驗以在更大的患者群體中測試藥物。3期試驗通常會招募數百或數千名參與者。如果研究人員知道藥物的影響不夠顯著（正如膠原蛋白補充劑這個例子），參與人數應當更多。

上述種種讓我想起了一個困擾自己很久的問題：

為什麼我們對膠原蛋白的研究似乎停留在初級階段？

如果膠原蛋白公司的高管真的相信他們正在銷售一種可以緩解膝關節炎症狀的産品，能給全世界6億多飽受其苦的患者帶來福音，為什麼他們不贊助一項獨立的、完成預注冊的、有大量患者參與的大型試驗，然後把試驗結果發表在頂級醫學刊物上？

如果這些高管真的認為獲得積極臨床結果的可能性很大，那麼他們肯定知道，資助臨床試驗相比于在廣告或營銷上花費重金能換來大得多的回報——随着嚴格的大規模臨床試驗支持使用膠原蛋白治療骨關節炎，膠原蛋白市場将急劇擴大，醫生們會推薦它，患者們會感謝它，生産銷售它的企業會得到豐厚利潤，贊助試驗的高管們因此名利雙收。

而沒有大型試驗這一事實證明，企業的高管們對膠原蛋白産品完全沒有信心，他們并不确定這些補充劑是否有效。如果銷售産品的人都不相信産品，患者為什麼要購買這些産品？

-本文作者保羅·馮·希普爾（Paul T. von Hippel）是得克薩斯大學奧斯汀分校林登·貝恩斯·約翰遜（LBJ）公共政策學院健康與社會政策中心的統計學家、教授-

資料來源：

Research ingcollagen to help his achy knees, a statistician explores the painfully weakevidence

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