學術經緯 2022-09-20 07:32 發表于北京

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▎藥明康德内容團隊編輯

編者按：睡眠占據了我們每個人近1/3的生命。睡眠障礙反映了多種不同性質的疾病，也與高血壓、糖尿病等慢病的發生發展息息相關。近日，《柳葉刀》重磅上線睡眠系列論文，強調睡眠障礙普遍且影響深遠，是一個未被充分重視的公共衛生問題。這些文章系統闡述了睡眠障礙所涵蓋的多種健康問題及其診療選擇。藥明康德内容團隊“醫學新視點”将對此進行系列報道。

我們每天都處在睡着和清醒來回交替的狀态，這是24 h生理節律的表現。不過這種表現通常受到當前的生活環境、工作或社交安排、光照模式和生物因素變化的幹擾，不僅會影響睡眠時間，還會影響我們的身心健康。本系列文章其中1篇探讨了關于“晝夜節律和睡眠時間紊亂”的主題内容。

截圖來源：《柳葉刀》官網

睡眠時機的決定因素

現實世界中，人們的睡眠時間長短與社會時間安排、明暗暴露、遺傳因素、性别、發育年齡等有關。

• 一般來說，與個人有工作或有學業安排的日子相比，非工作日的入睡時間更晚，睡眠持續時間更長。不同人群之間的差異可能相當大，特别是在沒有社會約束的情況下，極端早睡者和極端晚睡者的入睡時間相差達10 h。

• 此外，相關家庭研究表明，高達50%的首選睡眠時間差異可能是遺傳的結果。

• 新生兒一般從3個月左右開始出現晝夜睡眠-覺醒和褪黑激素節律。青春期女性入睡時間最晚的年齡約在20歲，之後入睡時間逐漸提前；而青春期男性約在21.5歲達到最晚入睡時間。
• 在沒有電燈的時代，人們的起床時間往往與日出時間一緻。而在現代社會中，睡眠時間主要與鐘表時間一緻，與工作或社交安排有關，幾乎沒有季節性變化。

盡管在一定程度上受到主觀意識的影響，但入睡時間、睡眠持續時間和睡眠結構，以及我們入睡的容易程度，都是由位于視交叉上核的中央起搏器的晝夜節律相位調節的。

導緻晝夜節律紊亂的外因和内因

睡眠時間的紊亂與内外部因素有關。

• 外部因素

1）外在社會和環境影響：特殊工作時間是一個典型的例子。夜間工作需要将清醒、光照和食物攝入轉移到夜間，将睡眠、黑暗和禁食轉移到白天。人體的晝夜節律系統和相關的生理節律并不容易适應這些變化。

2）晝夜節律紊亂的另一個普遍存在的外在原因是：暴露在人造光下的時間增加，暴露在日光下的時間減少。人造光允許光周期延長到夜晚，影響人們的晝夜節律系統。人們通常晚上需要借助人造光來進行一些活動，導緻入睡時間後延，但第2天，他們仍需要按時上班或上學，所以睡眠時間相對延遲及減少，這對健康有不良的影響。

• 人體的内在機制可以影響晝夜節律的所有層次結構。個體間對光敏感的相當大的差異範圍表明，一些個體更容易受到光對晝夜節律系統的影響，這些差異與年齡、性别、生物鐘類型、遺傳多态性等有關。

晝夜節律睡眠-覺醒紊亂的診斷及分型

晝夜節律睡眠-覺醒紊亂可以通過臨床訪談、睡眠日記和睡眠活動記錄來進行診斷和治療。如：

1）可用的篩查問題，如：在周末或假期中，你通常什麼時候睡覺，最後醒來是什麼時候？你覺得一天中什麼時候精力最充沛？2）了解神經精神障礙患者的晝夜節律睡眠-覺醒障礙的可能診斷，包括腦損傷、雙相情感障礙、精神分裂症、帕金森病和癡呆症等，在這些患者中，晝夜節律的睡眠-覺醒疾病的診斷可能被忽略。3）考慮鑒别診斷和合并症診斷，尤其是失眠、抑郁症、焦慮症、創傷後應激障礙和強迫症。4）獲取至少7天（最好更長）的預期每日睡眠日記或腕關節活動圖，包括學校或工作晚上和空閑的晚上；如果懷疑有非24 h睡眠-覺醒節律紊亂，至少需要2周的睡眠日記或活動記錄（最好更長）；如果患者無法完成自己的睡眠日記，則需要護理人員記錄。

晝夜節律睡眠-覺醒紊亂包括4種類型，即睡眠-覺醒期延遲紊亂、睡眠-覺醒期提前紊亂、非24 h睡眠-覺醒節律紊亂以及不規律睡眠-覺醒節律紊亂。

1) 睡眠-覺醒期延遲紊亂

睡眠-覺醒期延遲紊亂患者在社交時間難以入睡，在工作或上學的日子裡很難醒來。患病率估計因樣本和診斷标準而異，一般人群的患病率為0.17%~1.53%，青少年患病率為3.3%~7.3%，40歲~64歲的患病率降至0.7%。

有研究顯示，睡眠-覺醒期延遲紊亂患者的褪黑激素出現時間較晚。此外，晝夜節律期本身受到睡眠-覺醒行為和光照時間的相互影響；因此，影響睡眠延遲的行為因素（如睡眠發作性失眠）也可能導緻晝夜節律延遲。

2) 睡眠-覺醒期提前紊亂

與睡眠-覺醒期延遲紊亂相反，睡眠-覺醒期提前紊亂患者一般晚上很難醒來，且早上醒來太早。既往認為這種情況極為罕見，不過最近保守的患病率估計為0.04%~0.25%，老年人和癡呆症患者的患病率可能最高。

有些人可能會發現，睡眠時間提前更符合社會和職業安排，因此患者不太可能尋求治療。

3) 非24 h睡眠-覺醒節律紊亂

非24 h睡眠-覺醒節律紊亂在盲人和視力正常的個體中均有發生。大多數盲人保持與社會一緻的穩定24 h睡眠-覺醒規律，并且随着晝夜睡眠-覺醒傾向節律與強制睡眠周期的出入，他們會出現周期性失眠和白天嗜睡。

視力正常人群中非24 h睡眠-覺醒節律紊亂的患病率尚不清楚，但診斷可能具有挑戰性，而且可能認識不足，特别是在精神障礙人群中。

4) 不規律睡眠-覺醒節律紊亂

不規律睡眠-覺醒節律紊亂的特征是不連續且不可預測的休息-活動曲線，是大多神經精神障礙（包括精神分裂症、自閉症譜系障礙和阿爾茨海默病）的常見症狀。

圖片來源：123RF

睡眠晝夜節律紊亂對健康的影響

晝夜節律紊亂與癌症、代謝性疾病、炎症性疾病、心血管疾病、睡眠障礙和神經精神障礙的發展有關。

長期需要輪班尤其是夜班工作的人是晝夜節律紊亂的典型研究對象。研究發現，這類人睡眠減少，容易發生胃腸道紊亂。此外，晝夜颠倒加上睡眠不足會讓事故風險增加40%~100%。倒班工作的人患乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌、2型糖尿病、冠心病和抑郁症的風險增加約20%~35%。

此外，入睡時間、睡眠持續時間和質量以及白天能量、活動和食欲的紊亂，是一系列神經精神障礙的突出症狀。據報道，睡眠-覺醒期延遲紊亂與抑郁症、雙相情感障礙、強迫症和注意力缺陷多動障礙之間存在強烈的關聯。睡眠-覺醒期延遲紊亂和非24 h睡眠-覺醒節律紊亂患者常伴有社交恐懼症。

而在阿爾茨海默病的早期臨床前階段，患者就有休息-活動碎片化的迹象；縱向研究還表明，行為節律的更大破壞是發展為癡呆或帕金森病的危險因素。因此，晝夜節律紊亂可能是神經退行性變和認知功能下降的共同機制途徑。

圖片來源：123RF

應用晝夜節律原理治療晝夜節律睡眠-覺醒紊亂

1. 時間療法是一種改善延遲睡眠-覺醒期紊亂患者睡眠時間的策略，方法是每天将睡眠時間推遲3 h，直到達到預期的就寝時間。

2. 一些證據表明，夜間光療法可以治療睡眠-覺醒期提前紊亂。對癡呆症和精神障礙光療的系統回顧和荟萃分析普遍發現，夜間強光療法對睡眠、晝夜節律、心理和行為結果有積極影響，不過該類研究持續時間短、樣本量小。

3. 外源性褪黑素具有促進睡眠的作用，在白天和傍晚早些時候，當内源性褪黑素沒有分泌或分泌非常低的時候，這種作用更加明顯。然而，褪黑素也具有時間生物學作用，對晝夜節律相位的影響與光的作用相反。

在下午晚些時候或傍晚早些時候給予低劑量、快速釋放的褪黑素可誘導睡眠-覺醒傾向節律的最大相位提前；清醒時給藥會導緻最大的相位延遲，盡管絕對幅度很小。

建議在睡眠開始前1 h~3 h服用褪黑素；當需要保持警覺時，建議患者不要服用褪黑素。褪黑素受體激動劑主要包括：雷美爾通（ramelteon）、阿戈美拉汀（agomelatine）和他司美瓊（tasimelteon）。

結論

睡眠-覺醒時間的晝夜節律生物學與更廣泛健康的相關性越來越明顯。晝夜節律系統面臨的挑戰包括：白天光照不足、夜間光照過多以及長期倒班工作，導緻睡眠時間錯亂、晝夜節律振幅降低等。

晝夜節律紊亂不僅導緻晝夜節律睡眠-覺醒紊亂的發生，還會導緻廣泛疾病的發展（盡管機制尚未完全闡明），包括心髒代謝和炎症疾病、癌症、情緒功能障礙和認知功能障礙。

臨床中，需要更多研究睡眠時間縮短和碎片化如何介導晝夜節律功能紊亂和疾病之間的關系，以及針對睡眠和晝夜節律維度的治療。針對褪黑素等的新型藥物在治療方面顯示出前景。我們同時要增加對每天24 h的生理變化的關注，以提高對人類疾病的理解、認識和治療。

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