組成結核結節的細胞?本文原載于《國際呼吸雜志》2019年第1期，接下來我們就來聊聊關于組成結核結節的細胞?以下内容大家不妨參考一二希望能幫到您!

組成結核結節的細胞

本文原載于《國際呼吸雜志》2019年第1期

本文作者：錢國清 楊乃彬 石潔君 尹鳳英 李國祥

結節病，是一種可侵犯淋巴結、肺、肝、脾、腎、皮膚和眼等多種髒器的非幹酪性壞死性肉芽腫性疾病，90%以上可累及肺髒和縱隔[1]，目前發病原因不明。隐球菌病是由新型隐球菌感染導緻的深部真菌病，易侵犯中樞神經系統和肺髒[2]。結節病和隐球菌病作為兩種獨立的疾病，可在同一個體出現。筆者檢索PubMed、萬方和中國知網等醫學數據庫發現，國内關于結節病合并隐球菌病(Cryptococcosis in sarcoidosis，CS)的報道較少[3]，且CS的發病率較低，目前臨床認識不足，其發生機制不明，極易引起誤診和漏診。因此，現對CS的流行病學、發病機制、臨床表現、診斷和鑒别診斷、治療和預後等進行綜述。

1 流行病學

結節病在我國平均年齡為38.5歲，30~40歲占55.6%，男女發病率5∶7。結節病發病人群中黑人年發病率最高(20.4/10萬人~23.2/10萬人)，白種人次之(10.9/10萬人)，黃種人較低^[4]。在我國，隐球菌病50%~77%為免疫功能正常者^[2]。據報道，美國艾滋病患者中侵襲性隐球菌病的年發病率估計為1 700/10萬人~6 600/10萬人，非艾滋病患者則為0.2/10萬人~0.9/10萬人^[5]。在結節病患者中，合并隐球菌感染者較少見。有回顧性病例研究報道，合并結節病者占隐球菌病患者的0.6%，占人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)陰性患者的2.9%^[6]；但結節病患者中隐球菌病的發病率尚無學者進行前瞻性評估，僅見少量回顧性報道^[6,7,8,9]。

法國Bernard等^[6]統計分析1950~2011年間公開發表文獻，僅有71例CS患者。他們還通過NRCMA數據庫分析，發現25年間僅有18例CS患者；利用現有數據庫，他們評估了參與該研究的Avicenne醫院肺科轉診隐球菌病患病率，在21年的時間裡，在這個三級中心的3 000例病例中，僅發現1例隐球菌病^[6]。

一項研究回顧了1966~2004年間的65例結節病合并機會性感染患者，隐球菌感染率最高(59%)，其次是分枝杆菌感染(13%)、諾卡菌病(11%)、組織胞漿菌病和肺孢子蟲病(9%)及曲黴病(7%)^[10]。Baughman和Lower^[11]報道，在753例結節病患者中随訪18個月，發現7例為真菌感染(0.9%)，其中僅有1例為隐球菌病(占0.13%)。Rubinstein等^[12]在197例結節病患者中随訪了7.2年，其中36%的患者接受激素治療，但無隐球菌感染患者。2017年，Duréault等^[9]回顧性隊列研究585例病理活檢确診為結節病的患者中，僅有2例診斷為合并隐球菌感染(0.34%)。其中，第1例為28歲男性患者，結節病累及縱隔、肺、心和中樞神經系統，在診斷結節病120個月時診斷為新生隐球菌腦膜炎，使用氟康唑治療好轉；第2例為41歲男性患者，同時接受甲氨蝶呤、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)治療時，在診斷為結節病72個月時，發現隐球菌菌血症和關節炎，經氟康唑聯合兩性黴素B治療好轉。

在我國，僅有1例結節病合并隐球菌病報道^[3]。筆者近期診治1例55歲女性患者，因縱隔淋巴結腫大在我院就診，2次行支氣管超聲引導針吸活檢(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA)确診為結節病，并服用激素。治療期間，患者胸部CT提示兩肺上葉多發小結節，隐球菌抗原陽性，經氟康唑膠囊治療6個月後，複查胸部CT提示兩肺上葉多發小結節消失。目前，這是本院報道的第1例CS患者。

病原學研究顯示，結節病合并隐球菌感染患者均為新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)感染。一項納入了18例CS患者的多中心臨床研究發現，所有分離菌株均為新生隐球菌，尚未發現格特隐球菌(Cryptococcus Gattii)合并感染者^[6]，仍需進一步積累病例予以驗證。

2 發病機制

CS的發病機制尚不清楚。目前研究認為主要與結節病患者自身存在免疫缺陷、或未知的免疫缺陷和長期使用糖皮質激素或免疫抑制劑相關，而是否存在導緻2種疾病共同的免疫或環境誘發因素需進一步研究。細胞介導的免疫缺陷和長期糖皮質激素治療是結節病患者發生機會性感染的主要危險因素^[13,14]。T細胞介導的免疫受損，可能與分離肉芽腫中CD4 T細胞和無反應性的調節性CD4 T細胞抑制T細胞增殖有關^[15]。Th1免疫缺乏的基因敲除小鼠對新生隐球菌的抵抗性明顯降低^[16]。結節病合并嚴重感染時，CD4 T淋巴細胞的中值水平為204/mm³；在結節病合并隐球菌感染中，CD4 T淋巴細胞平均計數為145/mm³(55~1 300/mm³)^[6]，明顯低于其他病原體的嚴重感染。據報道，多達40%的結節病患者有周圍CD4 T細胞減少症，後者與結節病病情嚴重程度相關^[7,9,17]。但Duréault等^[9]研究認為CD4 T淋巴細胞減少症不是隐球菌病的獨立危險因素，兩者相關的證據不足，他們發現所有淋巴細胞減少症患者在抗感染治療後均有改善、結局良好^[9]。總體而言，在一些患者中存在罕見和不明原因的免疫缺陷，這将有利于結節病和隐球菌病的發生。

已知T細胞是抵抗隐球菌感染的主要機制^[18]，并發現結節病患者體外對隐球菌抗原的反應降低^[19]。糖皮質激素通過促進Th2占優勢的細胞因子應答和抑制吞噬細胞效應細胞功能，引起T輔助細胞的Th1/Th2失調^[6]。Bernard等^[6]研究發現，18例CS患者中，4例同時診斷為結節病和隐球菌病；有14例(77%)先診斷為結節病，再診斷為隐球菌病，隐球菌病中位發病時間為1 005 d(0~5 876 d)；在該14例結節病患者中，12例患者在隐球菌病治療時接受過皮質類固醇治療(占67%)；在發生隐球菌病時，類固醇的中位持續時間為137 d(0~5 695 d)和劑量18 mg/d(潑尼松，0~55 mg/d)。此外，2例患者在接受隐球菌病治療時接受免疫抑制劑治療(分别為環磷酰胺、甲氨蝶呤聯合英夫利昔單抗)^[6]。結節病合并嚴重機會感染患者可能與接受≥3種免疫抑制劑，或結節病累及神經系統或心髒相關^[9]。

3 臨床表現

CS患者主要臨床表現為發熱、意識改變等，并大部分可發展為隐球菌腦膜炎/腦膜膜炎(Cryptococca meningitis/meningoencephalitis，CME)^[7]。有研究顯示，18例CS患者中，13例合并中樞神經系統隐球菌感染。患者的臨床表現在早期識别結節病合并CME中具有重要作用。He等^[20]研究認為，發熱在肺隐球菌病患者CD4 T細胞減少組(≤378/μl)更多見；在CD4 T細胞正常組，無症狀患者數量更多；在CD4 T細胞正常組中，患者胸部CT的結節、腫塊和暈征更常見；低CD4 T細胞計數的患者(28.9%)的病死率明顯高于CD4 T細胞計數正常的患者(5.7%)；因此，CD4 T細胞對肺隐球菌感染患者的臨床、病理表現和預後都有顯著的影響。

研究顯示，在CS患者中，隐球菌以累及骨(31%)、肺(22%)、中樞神經系統(17%)和播散型(14%)感染為主^[6]。因此，隐球菌在結節病患者中可累及多部位，診斷時需思路開闊，防止少見部位的漏診。

4 診斷和鑒别診斷

組織病理學的診斷對于結節病和隐球菌病均有重要的意義。在病變組織中發現隐球菌成分是隐球菌病診斷的金标準，其病理表現早期為彌漫性浸潤滲出性改變，晚期為肉芽腫。可通過六胺銀(grocott′s methenamine silver nitrate stain，GMS)法、碘酸無色品紅(periodic acid-schiff stain，PAS)法、阿爾辛藍(alcian blue，AB)及HE染色法等，其中以GMS最為清晰^[2]。結節病的組織病理學表現為非幹酪性壞死性肉芽腫^[1]。

臨床上可能難以區分CME和神經結節病。Lenohard等^[15]研究發現18% CS病例因自身疾病死亡、43%存在延遲診斷。7%的病例報告隐球菌病被誤診為神經結節病；由于腦神經麻痹、腦膜炎和腦積水等可能同時存在，診斷CS患者的并發症也常常較為困難。特别是在原診斷為神經結節病的患者中，CME的症狀往往被誤診為神經結節病的複發，進一步增加CME的診斷難度。

當臨床症狀疑似CME時，需反複腰穿進一步明确診斷，甚至可考慮進行經驗性治療，但腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)對于鑒别CME和神經結節病也可能具有誤導性；在兩種疾病中常見的是适度的淋巴細胞增多和CSF蛋白的輕微增加；CSF中的低葡萄糖可能提示CME而非神經結節病，但CSF中正常水平的葡萄糖不排除CME^[7,21]。

在CSF中，墨汁染色和隐球菌培養可能出現陰性，但隐球菌抗原陽性可确診CME^[22]，因此，反複腰穿對于CME确診作用大。有研究報道，在18例隐球菌病患者中67%出現血清隐球菌抗原陽性，而幾乎所有的HIV患者中都呈陽性^[23]，這可能與HIV患者細胞免疫功能缺陷，清除血中的隐球菌抗原能力減弱相關。

另外，25%的隐球菌性骨髓炎患者有結節病^[24]，隐匿性結節病被認為是非HIV患者中隐球菌累及骨骼的最重要危險因素^[14]。

5 治療和預後

CS患者的治療方案與其他非HIV/獲得性免疫缺陷綜合征相關隐球菌病類似，目前多采用兩性黴素聯合氟胞嘧啶，病情穩定後，改為氟康唑治療^[8]。針對結節病治療，Bernard等^[6]報道，13例患者接受初始劑量為1 mg·kg^-1·d^-1的潑尼松治療(至少1個月)，然後據反應逐漸減量治療，治療效果佳。關于CS的預後，Bernard等^[6]報道在72例患者中有5例患者死于CS。目前，由于CS患者數量少，預後需進一步積累病例觀察。

6 總結

CS患者較為少見，發病機制不明，極易漏診和誤診。組織病理檢查和隐球菌抗原檢測、隐球菌培養等有助于疾病确診；多部位或多次腰穿有助于降低漏診和誤診，也同時為CS的治療提供更多重要依據^[25]。

（參考文獻略）

更多精彩资讯请关注tft每日頭條，我们将持续为您更新最新资讯!