10月15日，阿斯利康宣布Imfinzi tremelimumab一線治療晚期肝細胞患者的III期HIMALAYA研究中達到了OS主要終點，獲得了高質量的陽性結果。這是“雙免疫療法”作為一線療法首次在III期研究中證明可以改善一些治療選擇有限、長期生存結局不佳的不可手術晚期肝癌患者的總生存期。

HIMALAYA研究采用随機、開放标簽設計，在16個國家的190個中心入組了1324例不可手術的晚期肝細胞癌患者，這些患者之前均未接受過系統治療，并且也不适合接受局部療法。患者随機分組，分别接受Imfinzi單藥治療、STRIDE療法（在Imfinzi 1500mg每4周1次常規治療基礎上添加使用一劑tremelimumab 300mg）和索拉非尼。研究的主要終點是STRIDE療法 vs 索拉非尼的OS，關鍵次要終點包括Imfinzi vs 索拉非尼的OS，STRIDE療法組和Imfinzi 組的ORR和PFS。

結果顯示，STRIDE療法（Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab）相比單獨使用索拉非尼，可以使患者的總生存期（OS）實現統計學意義和臨床意義上的顯著改善，同時也顯示出了較好的安全性，并不會增加嚴重肝毒性風險。此外，在HIMALAYA研究中，Imfinzi 單藥相比索拉非尼在OS終點上實現非劣效，并且有趨勢表明Imfinzi 有更好的耐受性。

HIMALAYA研究是第一項在免疫檢查點抑制劑基礎上添加使用一個預定高劑量CTLA4抗體的III期試驗。這種方案旨在強化激活患者的免疫系統對抗肝癌細胞，在盡可能減少不良反應的前提下延長患者生存期。該研究的詳細結果将在不久後召開的醫學會議上公布。

肝癌是全球第6大常見癌症類型，第3大癌症死亡原因，每年确診病例大約90萬。肝細胞癌是肝癌的主要類型，大約75%的原發性肝癌病例都是肝細胞癌。超過一般的肝癌患者在首次出現症狀被确診時已經處于晚期，5年生存率隻有7%左右。肝髒腫瘤具有獨特的免疫環境，開發能夠增強免疫系統殺傷力的免疫新療法已經被視為治療肝癌比較可行的策略。

PD-1（程序性死亡受體1）和CTLA4（細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4）是人們在T細胞上發現有表達的兩個重要免疫檢查點蛋白，對T細胞的活性都起到“刹車抑制”作用。腫瘤細胞會表達PD-1和CTLA4的配體，從而抑制T細胞的免疫殺傷作用。由此，科學家開發了相應的PD-1/PD-L1抗體和CTLA4抗體的單用或聯合療法來治療包括肝癌在内的各種腫瘤。

從機制上看，在T細胞激活階段，PD-L1單抗通過阻斷PD-L1與B7-1的結合，可以增強T細胞的啟動和活化，CTLA4單抗可以解除抑制T細胞活化的信号，維持T細胞的激活狀态。在效應階段，PD-L1單抗通過阻斷PD-L1與PD-1的結合，可以激活被抑制劑的T細胞，CTLA-4單抗則可解除腫瘤微環境中Treg細胞（調節性T細胞）的免疫抑制狀态，使複活的效應T細胞迅速殺傷腫瘤細胞。

CTLA4單藥使用的療效不如PD-1或者PD-L1抗體，但是CTLA-4抗體具有緻敏性和長效性兩大特質，一方面能夠改變機體免疫應答狀态，提高PD-L1抗體等其他藥物的療效，一方面是對免疫系統的激活能力強大而持久，因此成為PD-1/PD-L1藥物的首選“搭檔”。

肝癌的免疫治療近幾年取得了不小的突破，包括羅氏的Tecentriq Avastin（PD-L1 VEGF，T A）組合成為十年多來首個相比标準療法索拉非尼顯著改善生存期的一線療法。但是免疫療法最近在肝癌上似乎也略有陷入低潮，因為最早加速獲批肝癌适應症的K藥、O藥在确證性III期研究中陸續失敗。FDA專家咨詢會在今年4月下旬專門讨論是否撤回Keytruda和Opdivo單藥二線治療肝細胞癌的适應症。這兩項适應症均是以加速批準方式赢得了上市資格。目前，O藥已經撤回單藥二線治療肝癌的适應症，K藥的前景尚不可知。

目前針對肝癌開發的免疫療法除了PD-(L)1單藥、PD-(L)1 VEGF，PD-(L)1 化療等主流方案之外，比較有特色的就是BMS的O Y這一免疫雙星組合。這對PD-1 CTLA4的組合是在2020年3月憑借CheckMate 040研究被FDA批準用于肝細胞癌的二線治療。如今阿斯利康的PD-L1 CTLA4"雙免疫”組合在肝癌一線治療的臨床試驗中取得了突破，如果能獲得FDA最終批準，也是給肝癌的臨床治療帶來新的治療選擇。

更多精彩资讯请关注tft每日頭條，我们将持续为您更新最新资讯!