來源:中山大學肺癌研究所

不同于EGFR、ALK、ROS1和Her2基因突變，KRAS基因突變可以說是靶向藥物的滑鐵盧，從發現至今30餘年仍沒有有效的靶向藥物。

KRAS，英文全稱是kirsten rat sarcoma viral oncogene，翻譯成中文就是鼠類肉瘤病毒癌基因。沒有突變的Kras基因被稱為野生型，與之相對的是突變型。Kras基因編碼的Kras蛋白是一種具有GTP酶活性的G蛋白。EGFR、Her2都是它的上遊信号通路，它的下遊信号通路包括MAPK信号通路、PI3K信号通路等。簡而言之，Kras蛋白接受來來自EGFR的信号并激活，激活的Kras蛋白把信号傳遞給下遊通路，促進細胞增殖。野生型的Kras蛋白在把信号傳遞給下遊通路後迅速失活。而突變型的Kras蛋白不受上遊通路的控制，持續處于激活狀态，使細胞增殖不受控制，進而導緻癌症的發生發展。

約有20%的肺癌患者存在Kras基因突變，在北美人群中可達到30%。亞洲人群的突變概率約在10%，男性和吸煙患者的Kras突變的優勢人群。Kras基因突變主要發生在12号或13号氨基酸殘基，包括G12C、G12D、G13D等類型。因為Kras基因突變與EGFR基因突、ALK基因重排和ROS1基因重排同時出現的概率很低，且Kras突變的患者對EGFR TKI耐藥。國外有患者選擇先行Kras基因檢測，如果Kras基因突變就不再行其他驅動基因的檢測。

Kras突變型的肺癌患者的生存期較Kras野生型的患者短，因而Kras是提示預後的生物學标記。盡管Kras突變的患者對靶向藥物耐藥，但并不意味着Kras突變的患者無藥可用。

對于Kras G12C突變的患者，藥物AMG510在小規模一期試驗中顯示了良好的療效，客觀緩解率可達到54%，疾病控制率達到90%以上。未來該藥物可能改變Kras突變無靶向藥物可以的局面。

在免疫治療出現之前，化療是晚期Kras突變患者治療的支柱，盡管如此，Kras突變患者接受化療後的無進展生存期仍低于Kras野生型的患者，化療聯合貝伐單抗可進一步提高療效。目前免疫治療顯示了對Kras突變的良好療效。在BIRCH二期試驗中，阿特朱單抗對Kras突變的患者療效甚至好于Kras野生型患者的療效。通過分析KEYNOTE-042試驗中包含Kras突變信息的數據發現，Kras突變的患者接受帕博利珠單抗的客觀緩解率為56.7%，中位無進展生存期為12個月，Kras G12C突變的患者，客觀緩解率為66.7%，中位無進展生存期為15個月。另有研究顯示，Kras突變預示患者對免疫治療産生産生更好的反應。

對Kras突變型肺癌患者的治療仍然是個難題，免疫治療的出現改善這部分患者的預後。免疫單藥治療，化療聯合免疫治療，甚至是化療聯合免疫聯合抗血管生存治療都可以成為Kras突變型患者治療的選擇。

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