子宮内膜異位症（EM）是内膜腺體和機制細胞種植在不正常的位置而形成的一種女性常見婦科疾病，具有雌激素依賴和炎症特征。約 10% 生育期女性可受累，是不孕和痛經的主要原因。

　　雖然 EM 是良性婦科改變，但它與卵巢癌（OC）間的關系卻時有報道，至今尚未達成共識：是否 EM 是 OC 的癌前病變？

　　中國複旦大學附屬婦産科醫院胡衛國醫師在 Fertil Steril 雜志上發文，對 EM 和 OC 間的關聯進行評估，闡述了二者關聯研究的知識斷裂點以及解決這些問題的方法。

　　EM 和 OC 流行病學差異

　　OC 是發達國家第二常見婦科腫瘤，是女性生殖系統緻死率最高的腫瘤。雖然根治性手術和化療不斷進展，但總生存在過去 30 年裡變化不大。

　　發達國家 OC 發病風險更高，風險因素包括初潮過早、家族史、肥胖、絕經後内分泌治療、BRCA1/2 突變攜帶者，由于初潮過早、絕經過晚、不孕或未生育導緻的持續排卵和持續月經。超 90% OC 起源自表皮，常見卵巢上皮癌亞型為漿液性、透明細胞、子宮内膜樣、粘液樣、轉化性和混合性。

　　卵巢上皮癌包括 I 型和 II 型，I 型包括了低級别漿液性癌、透明細胞癌、子宮内膜樣癌和粘液性癌，來源于交界性漿液性腫瘤或異位子宮内膜，多為早期和低級别，相對惰性，存在 ARID1A、BCL2、BRAF 等異常。II 型比較常見，包括大部分高級别漿液性癌、高級别子宮内膜樣癌，可能起源于纖毛上皮，75% 為進展期、侵襲性強，95% 存在 TP53 突變、BRCA 異常表達。

　　EM 的發病機制不清，目前最流行的是逆行月經理論；尚無發病數據，約 10% 左右。風險因素除了與 OC 相似外，還有其獨特的風險因素：月經周期短、月經持續時間長、吸煙等。

　　子宮内膜異位症相關卵巢癌（EAOC, Endometriosis associated ovarian cancer）

　　1925 年 Sampson 首次提出 EAOC 的組織病理學标準：明确顯示腫瘤附近有子宮内膜異位；癌症來源于異位子宮内膜，而非其它來源腫瘤侵犯子宮内膜；存在子宮内膜樣基質包繞特征性腺體。Scott 後來對标準進行補充：有異位子宮内膜向癌症轉化的組織學證據。

　　由于診斷标準全部依賴組織學證據，過于嚴苛，很難滿足。形态學數據雖然能夠說明一些事情，但遠遠不夠。

　　1. 臨床流行性報告

　　EM 發生率存在較大異質性，約 10%，這說明其 增加所有組織類型 OC 發生率的風險均較小。

　　數據顯示，假設發生率為 10%， 透明細胞 OC 和子宮内膜樣癌患者 EM 發生率更高，約 35% 和 27%，漿液性 OC 和粘液性 OC 患者 EM 發生率角低，約 5% 和 4%。小規模的研究傾向于報告較高的陽性結果，尚不清楚這些較高的發生率是真正升高還是由偏倚、人口特質或是機會性事件所緻。

　　OC 發生的中位年齡是 56 歲，而典型 EM 發生于生育期，已報道的 EAOC 中位年齡明顯低于無 EM 的 OC 患者，但高于僅患 EM 的女性。已發表的病例對照和雙臂隊列研究未能顯示二者的關聯，研究均未就 EM 類型、否有子宮腺肌症或子宮纖維瘤、治療方式、治療 EM 疼痛、肉眼可見子宮内膜異位完全切除對患者進行分層。

　　2. 分子遺傳學研究

　　癌症标志性特征是由癌症細胞本質具有侵襲性所決定的。假如将異位子宮内膜損害看作是傷口的反複損傷與修複，最終導緻纖維化。換言之，其衆多分子異常來自于組織修複機制的進化。

　　炎症是驅動腫瘤發生的機制之一，盡管 EM 有明顯的炎症成分，但 沒有充足數據顯示 EM 具有癌症發生需要的生化循環、基因組突變等特征。

　　如果試圖從分子水平證實，有時容易造成混亂，目前分子水平研究隻應是建議性的。事實上很多已發表的研究存在沖突，早期研究顯示子宮内膜異位存在 LOH，EAOC 中存在 p53 畸變，也就是說基因不穩定性和突變能夠促進惡性轉化，但後來的研究沒能證實這一點，幾乎沒有研究涉及 EM 亞型、治療模式和根治手術導緻 OC 的風險。

　　明确 EM 和 OC 的關系：從 EM 随訪開始

　　已證實異位子宮内膜樣損害在起源上是單克隆，與癌症相似。但 目前并無明确證據顯示 EM 與 OC 間存在關聯。想要明确，對 EM 進行随訪是可行的方法，重構系統發生樹方法可根據分子鐘描述二者的遺傳學關系。

　　人體大概包含 3.7×1012 個細胞，所有細胞都是單一受精卵的後代。人有 3.23×109 個堿基對， 單個特定堿基對突變率大約為 10-8~10-7，所以人基因組發生突變幾率為 100%。

　　同一堿基對突變恢複的可能極小，因而所有後代細胞都攜帶突變。所以二個細胞如果攜帶較多突變時，從遺傳學或系統發生學講二者更相近，超過無突變或突變極少細胞的相近關系。也就是利用錯誤複制信息重建系統樹，根據現代基因組，采用統計學方法推斷細胞系統發生。

　　概念驗證研究證實采用多個子宮内膜片段重建區域聯系，使用分子鐘和當今遺傳學技術，進行系統發生研究是可行的。采用 DNA 突變或表觀突變數據建立 OC 細胞、鄰近異位子宮内膜損害和其它非異位子宮内膜組織的系統關系，或可明确回答 OC 是否起源于異位子宮内膜損害。此方法已成功回答了前列腺癌轉移的複雜模式，而且全基因組測序花費并不高、檢測可行性大。

　　如何有效預防 EAOC

　　所有類型 OC 新病例發病率約 12.1/100 000/ 年，透明細胞癌或子宮内膜樣腫瘤發病率大約是 3/100 000/ 年，這個數值對于無 EM 的女性來說是很低的。

　　一些研究者認為 OC 起源于子宮内膜異位，所以應該推薦 EM 女性進行早期的檢查、化驗以及圖像評估。而一些研究認為 EAOC 患者預後相對更好。其實，OC 發生率很低，風險也隻是中等程度增加，似乎沒有必要建議篩查。

　　篩查暫時不可施行，那麼輸卵管切除±卵巢切除能否降低 OCC 風險？

　　統計模拟顯示，與子宮切除術相比，輸卵管切除±卵巢切除 可降低 OC 風險，但是花費較高，且可能有未知的卵巢去勢帶來的風險如心血管疾病、骨質疏松等，需要權衡花費效益比，乳腺癌和前列腺癌發生風險是 OC 的 9 和 10 倍，卻沒有人建議在普通人群中施行預防性乳腺 / 前列腺切除術。

　　OC 發生風險約為 1.4%， 24% 的 OC 是透明細胞腫瘤和子宮内膜樣腫瘤，普通人群發生風險約 0.34%，而 EM 女性為 1%，所以手術隻能降低 0.66% 的風險。

　　此外，由于 EM 患者 I 型 OC 風險增加， II 型 OC 風險不增加，所以該類手術對預防非 EM 相關的 OC 最有效，因而該手術主要适用于降低透明細胞腫瘤和子宮内膜樣腫瘤的 EM 女性。還要注意，風險降低并不一定轉化為死亡率降低，因為 EM 相關 OC 總生存優于無 EM 相關 OC。

　　結語

　　對已發表的臨床、流病學和分子數據進行評估，結果顯示子宮内膜異位與 OC 間的關聯明确，子宮内膜異位中度增加 OC 風險，而且在一定組織類型的 OC 中表現最突出，但 上述結果的最強證據來自發生率， 解釋結果時應謹慎。

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