FDA對藥物申請主要分為兩大類：新藥申請(NDA，new drug application或大分子生物藥BLA)和簡略新藥申請(ANDA，abbreviated new drug application)。其中，NDA可遵從FD&C505 (b) (1)或FD&C 505 (b) (2)，而ANDA遵從FD&C 505 (j)。具體可參見下表：

從上表可看出，505 (b) (1)與505 (b) (2)的區别在于藥學研究的資料：505 (b) (1)要求申請者自行提供全套的藥物安全性、有效性資料；505 (b) (2)也要求提供，但這些資料可來源于權威的文獻或FDA發布的資料，而不需申請者自行全部重新研究。一般像新适應症、新制劑或新生産商變化、劑型變化、規格變化、給藥途徑或給藥方案變化、活性成分(例如不同的鹽)變化、或新的或更高數量的活性成分的變化等可考慮505 (b) (2)申請途徑。仿制藥(ANDA)的申請則不需要提供藥物的安全性、有效性等資料，可基于FDA已批準藥物的藥物臨床數據(如RLD)證明它與RLD在某些方面是一樣的(如BE)。仿制藥需與RLD具有一樣的活性成分、适用症、服用方式、劑型、規格、說明書；而在獲得ANDA之前，ANDA申請者需弄清被仿制的對象(即對照制劑，如RLD)是誰，并且證明與之具有生物等效性。

FDA批準的每一個産品都會列于橙皮書中，或于“處方藥Rx”目錄中，或于“非處方藥OTC”目錄中，或于“撤市産品DISCN”目錄中。其中，撤市産品是指已被FDA批準但不再上市的産品，一般是因産品銷量問題而撤市；而對于因産品自身的安全性、有效性問題而撤市的産品，會直接剔除橙皮書中。

參比制劑(Reference Listed Drug，RLD)

RLD是指ANDA申報中參照FDA指定的已批準的藥物，一般在橙皮書中列出來；申請ANDA的藥物需與之具有相同的活性成分、适用症、服用方式、劑型、規格、說明書。一般FDA不會選擇505 (b) (2)途徑下獲取的NDA作為RLD，即使它與505 (b) (1)途徑下獲取的NDA具有相同的活性成分、劑型、服用方式等等，因為505 (b) (2)部分數據來自于他人之手，并非申請者自行全部完成。但是，有時為了引入仿制藥的競争、提高藥品的可及性，尤其是因增加不同适應症而被批準的505 (b) (2)NDA，FDA也會根據需要指定該505 (b) (2)申請者的産品做為額外的RLD。RLD一旦被選定，ANDA申請者就需根據FDA指定該藥品的RLD為基礎進行仿制。

準備申請ANDA前首先選擇藥品的RLD，一般可在FDA的橙皮書中可查詢到。如果FDA沒有指定某藥品的RLD，潛在的ANDA申請者可向FDA咨詢關于指定該藥品RLD的事情。如果潛在的ANDA申請者選擇一個不是FDA指定的RLD、但與RLD具有藥學等效性的某個已被批準的藥物作為參比制劑，ANDA申請者需根據相關法規向FDA遞交“公民請願書(citizenpetition)”，申請補加額外的RLD，額外的RLD被FDA批準後才可使用。如果某藥品的RLD出現在“已終止藥品目錄Discontinued Section”中，且FDA也未說明該RLD撤市是因為銷量問題還是因為産品自身的安全性、有效性問題而終止生産，ANDA申請者需提交公民請願書，同時ANDA申請者需尋求該RLD撤市的原因是否為安全性、有效性問題，而申請書中需含有足夠的證明能說明RLD撤市的原因是因為銷量問題，而非自身的安全性、有效性問題。

若ANDA申請者選擇了某個藥品的RLD并進行仿制，且已進行ANDA申報，則是不允許更換RLD；除非是重新申請一個ANDA，并且基于FD&C Act 505 (j)進行申報。

對照制劑(Reference Standard，RS)

RS是FDA選擇的一種特殊制劑産品，所有ANDA申請者均需與之進行體内生物等效性試驗，用以支持ANDA的獲批。為了ANDA的開發，FDA通常隻選擇一個對照制劑，以确保該仿制藥與RLD及其它仿制藥最大程度的一緻性。一般FDA會首先将RLD作為對照制劑；若産品有多個規格，則隻選擇被批準藥物的最大規格作為對照制劑。如果FDA批準多個産品規格，但僅選擇其中一個規格作為對照制劑，那麼ANDA申請者可選擇其它規格用于除了生物等效性試驗之外的實驗研究(如溶出試驗)。如果RLD因銷售原因(而非産品本身的安全性&有效性原因)撤市，FDA則會重新選擇前期某個以RLD作為對照制劑而進行仿制的ANDA作為對照制劑；如果有多個ANDA廠家符合這個條件，且活性成分、劑型、服用方式、規格都一緻，FDA會選擇市場銷量最大的一家作為對照制劑。

以前，FDA會考慮以下幾個方面來決定是否選擇一個新的對照制劑：

• 是否已批準的對照制劑不再銷售；

• 已批準的RLD撤市是因為市場銷量原因還是因為自身的安全性、有效性原因；

• 是否重新選擇一個新的對照制劑，就能防止某些特殊藥品或某些種藥物的市場短缺。

現在，FDA還會考慮目前市面上的對照制劑數量是否受到限制，以至于部分潛在的ANDA申請者難以獲得足夠數量的對照制劑用于體内生物等效性研究，這種情況下，FDA也會考慮是否選擇一個新的對照制劑，即使現有的對照制劑并不位列于橙皮書“已終止藥品目錄”中。

FDA一般會首先選擇與已撤市的RLD具有治療等效性、且市場銷量最大的一家作為新的對照制劑。但有時也會考慮其它情況，如，是否該潛在對照制劑涵蓋了所有RLDs的全部規格(如上所述，有些品種可能不隻一個規格或廠家被選為RLD)。

如果潛在ANDA申請者發現：①FDA沒有選擇對照制劑；②認為其它産品比FDA指定的對照制劑更合理；③FDA已指定的對照制劑位列于“已終止藥品目錄”中，但FDA還未指定一個新的對照制劑出來，潛在ANDA申請者可向FDA遞交相應的“适用性請願書controlled correspondence”，獲得FDA批準的回複信後才可引用原請願和回複信中提及的對照制劑。如果FDA批準了一個新的對照制劑，那麼，即使前期對照制劑(如已撤市的RLD)恢複上市，新選擇的對照制劑通常情況下還是會保留為對照制劑。

參比制劑 Vs 對照制劑

綜上所述，RLD為仿制藥仿制的對象，ANDA需與之成分、說明書、适用症等保持一緻；對照制劑RS為仿制藥進行BE的對照對象，所有的ANDA均需與之進行生物等效性試驗。

對照制劑一般情況下為RLD，但有時為仿制藥ANDA。FDA強調，對于那些被指定為對照制劑的ANDA并非為“第二個RLDs”，這種說法是錯誤的。FDA經常收到“公民請願書”中提及，要求FDA指定第二個RLD，而事實上該ANDA申請者的本意是要求指定新的對照制劑。更關鍵的是，“第二個RLDs”這個術語容易給ANDA申請者造成誤解，會以為他們的ANDA除了需與對照制劑具有生物等效性外，其它方面也應與之一緻或類似。對此，FDA強調，盡管FDA選擇的對照制劑是為了方便ANDA申請時生物等效性試驗的确認，但其它方面的研究仍需與RLD進行比較，應符合505(j)相同性要求。因此，ANDA的說明書信息及處方信息應與RLD進行比較，而非對照制劑；同時ANDA申請者應兼顧RLD的專利期和市場獨占期問題。

關于提交申報資料表FDA 356h中基本信息的填寫：如果ANDA申請時是以RLD為參考的，那麼，基本信息應是RLD；如果ANDA申請時所選的FDA指定的對照制劑非RLD，那麼，基本信息應不是該對照制劑的信息，至于是否仍是RLD，FDA則未直接說明。其它部分的信息，如1.12.11、2.7.1、5.2和5.3.1，仍是以對照制劑為主要參考(RLD與RS一緻，則為RLD；不一緻，則為RS)。

從2017年起，FDA有意将橙皮書中已批準的藥物闡述清哪些是RLD哪些是RS。在橙皮書電子版中，有專門的欄目注明是RLD和RS；在橙皮書打印版中，RLD和RS會被不同标記标注，如RLD會使用“ ”标記。

CFDA選擇的參比制劑

截至7月21日，CFDA共公布了8批參比制劑，共644個品種(按規格算)，其中引用FDA橙皮書的品種有181個。181個FDA橙皮書品種中，129個為RLD，93個RS，同時兼具RLD和RS的有64個，既非RLD也非RS的有20個。

參考資料

1. Referencing Approved Drug Productsin ANDA Submissions

2. Understanding the 505 (b) (2) approvalprocess

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