實驗猴的身價已從此前的幾千元單價，上漲至16萬元。一時間，實驗用猴成關注焦點。哪些猴是實驗猴？為什麼現在“一猴難求”？

　　采訪專家

　　黃乘明（中國科學院動物研究所研究員）

　　陳策實（中國科學院昆明動物研究所研究員、雲南省動物模型和人類疾病機理重點實驗室主任、研究員）

　　近日，#多家龍頭藥企瘋狂囤猴#的話題登上熱搜，為何實驗猴成了各大藥企争相收購的對象。

　　據今年3月财政部網站發布的《中國食品藥品檢定研究院實驗用食蟹猴采購項目中标公告》顯示，中國食品藥品檢定研究院采購食蟹猴數量為30隻，成交金額為366萬元，每隻食蟹猴單價高達12.2萬元。據媒體報道，有業内人士稱目前食蟹猴單價已經超過16萬元，亦有業内人士稱，“16萬一隻已經是過去式，一天一個價。”

　　實驗猴供應緊張，其身價已經從2014年的6567元/隻飙升到了現在的16萬多元/隻，漲幅達20多倍。盡管這樣，很多研究機構面臨的依舊是“有價無猴”的局面。為什麼動物需要參與到臨床實驗中？“一猴難求”的局面究竟從何而來？

　　每種疾病都需一個合适的模特

　　如今，越來越多的動物為科學研究和人類的健康發展貢獻了生命。比如做癌症研究用到小鼠、器官移植會用到豬，做流感研究會用到雪貂，做肝炎研究會用樹鼩和鴨子等。

　　陳策實說，動物和人類都會患各種各樣的病，而有些疾病具有同源性——即動物和人都會患有，比如腫瘤。還有一些病毒則是跨物種的傳播，比如艾滋病最早發現于黑猩猩，而後傳染給人。有些病毒則是動物特有的，比如2019年在中國流行的非洲豬瘟病毒，就主要感染豬，卻不會傳染到人。

　　▲目前已知，HIV-1源于黑猩猩身上的SIVcpz和大猩猩身上的HIVgor，而HIV-2則源于烏黑白眉身上的SIVsmm

　　一直以來，動物疾病模型被認為是從基礎到臨床的橋梁。上世紀80年代起，國外早已開始從事建立基因敲除動物模型的工作，用于新藥研發。之後随着基因工程技術的日臻完善，人們可以使用轉基因技術、基因打靶技術或基因重組技術手段進一步人為地修飾、改變或幹預生物原有DNA遺傳組成，從而得到更适合特定疾病研究的新品系實驗動物。其中，由于靈長類動物在心腦血管、代謝、神經系統和藥物代謝方面比小鼠更接近于人類，因此常用于人類神經系統研究和相關藥物開發。

　　目前臨床上使用比較多的模式動物有斑馬魚、線蟲、果蠅、小鼠、大鼠、猕猴等。小鼠是醫學研究中最重要的模式動物，許多疾病的動物模型都是小鼠模型。

　　此外，随着疾病機制研究更加深入，某些疾病研究比如感染性疾病、心血管疾病和神經系統疾病等，更需要大型的模式動物，因此，一些進化地位高的模式動物也越來越受到科研人員的青睐，比如說狗、豬、樹鼩以及非靈長類猴等。

　　因此目前科學家也一直在尋覓最佳的動物模型。什麼藥物可能有效，服用多少劑量安全，這些都需要依靠動物模型來得出結論。找到一個好的動物模型，可以真正幫助人們尋找到合适的防治方法。

　　新藥走向臨床必需先過動物關

　　所有新藥在被批準做人體臨床研究之前，必須先通過在實驗動物（齧齒類動物、犬，甚至猴）身上的安全性評價，排除藥物嚴重的毒副作用，包括緻癌、緻畸、緻毒、緻突變等，在安全的情況下再應用到人類身上，可以說它們為人類的用藥安全築起一道防護牆。

　　▲新藥研發流程圖

　　在進行實驗時，科研人員會根據疾病類型盡可能選擇結構、功能、代謝等各方面與人類相近的生物，同時還要考慮到實踐操作的可行性與經濟性。

　　陳策實表示，理論上來講，猴子是研究很多人類疾病比較合适的最好模型。2007年一個由來自35個機構的170多名科學家組成的猕猴基因組測序和分析聯合體的國際科研小組，測序結果表明，猕猴的基因與黑猩猩及人類的基因相似度約為97.5％，而黑猩猩和人類的基因相似度則更高，二者共有的基因達99％。而黑猩猩由于現存數量稀少，已被列入保護動物。猕猴也是保護動物，在我國，被列為II級國家重點保護動物。

　　▲猕猴與人類的基因相似度約為97.5％，在遺傳和生理上有許多相似之處，因此一直是醫學研究領域，尤其是艾滋病和衰老研究中的常用研究對象。（圖片來自網絡）

　　同時，在國際上，猕猴被列CITES 附錄II物種，有限制進行貿易。但猕猴有現生靈長類動物中最大的分布範圍、較大的種群數量，成年雌猴一般4-5歲性成熟，每年1胎，每胎1仔。猕猴與人類在遺傳和生理上有許多相似之處，因此一直是醫學研究領域，尤其是艾滋病和衰老研究中的常用研究對象。

　　以前用猕猴比較少，主要原因在于成本比較高。陳策實說，用一隻猴子做相關動物實驗起始成本大約需要接近1萬元的費用。用猴子做實驗的研究周期也很長，一般需要觀測幾年到幾十年。但現在在猴子的基因操控技術已取得很大突破，可以幫助人類更好的去研究各種疾病。

　　哪些猴是實驗猴？

　　“實驗猴價格一直高企，短期内根本就不可能出現價格下降。”一家專門代理進行藥物臨床前安全性評價的公司，一位劉姓工作人員告訴記者，他們這裡實驗動物的種屬包括小鼠、大鼠、兔、犬、猴等，和其他實驗動物一樣，使用實驗猴時，給藥途徑有口服、皮膚、皮内、皮下、腹腔、肌肉、靜脈等，這意味着一個項目的實驗就要使用為數衆多的實驗猴，有時甚至達到二三十隻以上。

　　顧名思義，實驗猴就是專門用來進行實驗用的猴子。中國科學院動物研究所研究員黃乘明接受采訪時表示，通常意義上講可以用作實驗的猴子主要有兩類：第一類是在野外生存可以進行各種動物行為、區域分布等方面實驗觀察的各種野生猴類，譬如重點研究對象金絲猴、白頭葉猴、黑頭葉猴等。第二類是專門用于疫苗、藥物研發實驗、生理實驗等項目的猴子，現在專用的實驗猴一般都是猕猴。

　　猕猴是典型的猕猴屬動物，軀體粗壯，尾巴短，頭部呈棕色，背部棕灰或棕黃色，下部橙黃或橙紅色，腹面淡灰黃色，成年個體平均體長大約為50-60厘米。廣泛分布于中國南部的廣大地區、印度北部以及阿富汗、巴基斯坦、尼泊爾、緬甸、越南、泰國等一些亞洲國家，主要栖息在石山峭壁、溪旁溝谷和江河岸邊的密林中或疏林岩山上，喜歡群居，常常成十餘隻乃至數百隻的大群一起活動。

　　黃乘明表示，在所有的猴類中，因為猕猴相對數量衆多，适應性強，容易馴養繁殖，生理上也與人類較接近，因此是生物學、心理學、醫學等多種學科研究工作中比較理想的試驗動物。目前實驗中常用的猴子主要為恒河猴和食蟹猴。其中，恒河猴主要分布在我國和印度，食蟹猴主要分布在越南、柬埔寨、老撾、緬甸、泰國、孟加拉國、馬來西亞、菲律賓、印度尼西亞等亞洲東南部的一些國家和地區。

　　但在經濟利益的刺激下，長期以來的亂捕濫獵也導緻了猕猴緻危。在我國，猕猴已經被列入中國《國家重點保護野生動物名錄》國家二級保護動物、《中國瀕危動物紅皮書·獸類》易危種，此外也被列入《世界自然保護聯盟》 2008年瀕危物種紅色名錄中的低危（LC）級别。在這樣的背景下，野生的猕猴也被禁止用于各種臨床實驗。“現在幾乎所有的實驗用猕猴都是人工飼養的。”黃乘明表示。

　　實驗用猕猴在醫學研究中的需求十分巨大，傳染病學研究、藥理學和毒理學研究、生殖生理研究、口腔醫學研究、老年病研究、器官移植和眼科研究、内分泌病和畸胎學研究、腫瘤學研究等都離不開它們，并且醫學上用于人類新藥的研發極其謹慎，新藥必須先用于非靈長類的動物，如小白鼠、白兔等，然後開始對猴子等靈長類動物進行實驗。隻有在包括靈長類等以上動物的身上實驗證明沒有危害，才能進行對人的臨床實驗，而靈長類動物的實驗則是最後至關重要的環節。2001年頒布的《中國實驗動物質量國家标準》也明确規定，所有新藥的研發和疾病的診斷、治療方法的确立與改進等，都必須得到在非人靈長類身上獲得的可靠結論後，才能進入臨床研究。也正是這樣的原因，相對易于獲得的猕猴成了衆多科學研究機構及大型藥企的重要研究用動物。

　　▲2020年5月，由中國醫學科學院醫學實驗動物研究所秦川領銜的多家單位合作完成的《SARS-CoV-2病毒滅活疫苗的快速開發》在《科學》雜志發表，成為全球首個公開報告的新冠疫苗動物實驗研究結果。文章宣布，由北京科興中維生物技術有限公司研制的疫苗安全有效。該實驗就是在恒河猴身上進行的。

　　由于食蟹猴繁殖較快，而且其4千克-5千克的體重，相比平均7千克重的恒河猴體型較小，導緻用藥量也相應偏小，所以從上世紀70年代起，實驗用猴應用已經全面轉向了食蟹猴。中國養殖的實驗猴主要也是食蟹猴，約占産業總量的80％-85％，由于食蟹猴不是中國本土物種，種猴都需要從東南亞引進。

　　現在還有一種實驗猴是狨猴，其又名拇指猴，這是一種來自南美洲亞馬遜雨林的小型非人靈長類，與其他非人靈長類相比，成年普通狨猴的體重不足400克，具有體型小、性成熟和孕期短、性格溫順便于實驗室飼養等優點，也與人類具有很強的遺傳相似性，醫學科學研究前景巨大，但是目前中國及世界其他國家專門飼養用作實驗的不太多。

　　中國是世界實驗猴養殖中心

　　位于安徽省皖贛交界大山深處的祁門縣西武林場，這一個碩大的院落裡是一排排猴舍，裡面養殖着大量的猕猴，這裡是安徽省實驗猕猴中心。該中心自1999年建立，曾經隸屬于當地林場，主要進行普通級猕猴馴養、繁殖。2005年通過國家林業部門的審查驗收後，這裡的猕猴正式開始作為實驗用猴。此後的十幾年來，先後有中科院上海分院、安徽醫科大學，以及山東濱州醫學院等多家醫學科研單位從中心選猴做實驗，每年都有幾十隻乃至上百隻猕猴用作實驗。

　　實驗猴由于是專門用于科學實驗，養殖和一般的猴子并不一樣，飼養管理中有很多規矩。譬如每一隻猴都建有一份檔案，猴子的出生日期、斷奶日期、它們的父母是誰，以及生病、治療和用藥情況等都會被一一記錄，好為将來科研人員的實驗提供準确的信息。此外猴舍一般也被分成兩種：一種是繁殖區猴舍，裡面通常住着一隻公猴和數隻母猴，為滿足非人靈長類實驗動物（實驗猴）譜系清晰的要求，實驗猴的繁殖群隻能單雄種群飼養。也就是說實驗猴都是盛行的“一夫多妻”制。一般而言，猕猴和食蟹猴繁殖群體雌雄配比分别為5-6：1和7-8：1。記者了解到，有的養殖基地公猴數量不足的，往往一隻公猴可以有十多位“妻子”。

　　另外一種則是子猴籠舍，每間猴舍裡放置着十幾隻子猴。等到子猴成年以後，它們就會被組建自己的家庭繁殖後代。當然在這些猴子中，如果不是野生猴的種猴以及子一代，它們中的很多就會走上各種藥物的實驗平台，有的甚至還要為此獻出生命。

　　祁門縣西武林場的一位工作人員告訴記者，由于前些年國家實行林業行政主管部門所屬野生動物救護中心等實驗養殖單位，在體制上要與馴養繁殖、經營實驗猴的活動脫鈎，這裡的安徽省實驗猕猴中心在2015年被賣給了私人企業。安徽省實驗猕猴中心的變遷也是中國整個實驗猴養殖的寫照。目前，中國實驗猴養殖90%都控制在私營企業手中，廣西是中國最大的實驗猴養殖基地，擁有實驗猴養殖場十多家，存欄量曾經高達十多萬隻，養殖數量占據着全國的半壁江山，平均每年為國内外提供實驗動物1萬隻以上，飼養量和供應量均居全國首位。

　　經過這些年的發展，中國現在已成為世界上規模最大的實驗猴養殖國家。但是在新冠肺炎疫情暴發之前，由于中國對實驗猴的出口數量并無控制，這也導緻疫情之後國内實驗用猴急劇緊張的局面。

　　中國實驗猴當前的保有量還有多少？據《澎湃新聞》披露的信息，目前國内實驗猴存量僅有約3萬隻，且市場上“有價無猴”的呼聲越來越大。

　　作為“戰略資源”實驗猴“一猴難求”

　　全世界每年對實驗猴的需求量超過10萬隻，絕大部分實驗猴來源于中國。數據顯示，到2013年中國的實驗猴出口已經達到了3萬隻左右，在世界實驗猴市場占據着舉足輕重的地位。廣西作為中國最大的實驗猴存欄和出口省份，約占全國出口量的60%以上。在美國2019年進口的近35000隻猴子中，其中60%來自中國。

　　新冠肺炎疫情暴發以後，中國實驗猴的出口發生了很大的變化。2020年1月26日，中國國家市場監管總局等部門聯合發布了《關于禁止野生動物交易的公告》，要求“各地飼養野生動物場所實施隔離，嚴禁野生動物對外擴散和轉運販賣”。中國實驗猴進出口業務就此暫停。

　　在國内，由于實驗猴價格昂貴，一般機構又沒有飼養實驗猴的資質，因此衆多的基礎性研究并不使用實驗猴，大鼠、小鼠、兔子等一些非靈長類動物倒是他們經常用的對象，隻有部分機構涉及到新藥研究時才會使用實驗猴。但是各大藥企研發新藥時必須要用到實驗猴，并且很多都是委托專門的公司進行實驗。而這些進行新藥實驗的公司，是否有充足的實驗猴來源已經成為公司開展業務的關鍵。

　　實驗猴的養殖周期極為漫長。因為猴子從出生到性成熟一般需要大約5年的時間，從懷孕到分娩還需約5個半月，這導緻第一批子二代“商品猴”最快也要8年才能出欄。根據規定，實驗猴隻有在年滿3歲以後才能被用于實驗。并且通常情況下猴子每胎隻産1仔，實驗猴的數量也無法突然增加，這導緻中國現在的實驗猴一直價格高昂，并且未來數年都會依舊處于實驗猴供應緊張的狀态。

　　新冠肺炎疫情在世界全面暴發以後，國内許多研發單位科研用猴供給緊缺局面愈演愈烈，除了價格暴漲，“一猴難求”已經讓一些急需的科研項目進展受到明顯的影響。一些業界人士認為，中國實驗猴種猴的進口、養殖供應和出口管理必須建立長效機制，這樣中國在遇到急需大量使用實驗猴時才不會使自身陷入被動。

　　撰文/李鵬 李荔 編輯/吉菁菁

　　新媒體編輯/段大衛

　　圖片來源/視覺中國（除署名外）

　　出品：科普中央廚房

　　監制：北京科技報 | 北科傳媒

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