代謝是生命的基本特征，幾乎所有重大疾病都與代謝相關。因此，對細胞氧化還原代謝進行檢測與幹預，将有助于探索生命活動的規律，為疾病的診斷與治療提供有力的依據。華東理工大學藥學院楊弋教授團隊，十餘年來緻力于生物化學與細胞生物學新方法領域研究，其領銜的“活細胞氧化還原代謝精準監測方法研究”項目，被國際同行稱為“颠覆性技術”。日前該項目獲得2020年教育部自然科學獎一等獎。今天，就讓我們走進這個華理科研團隊的奮鬥故事！

華理藥學院楊弋教授團隊大家庭

楊弋，教授，博士生導師。入選多個國家、教育部及上海市人才計劃與榮譽稱号。主要研究對象為利用合成生物技術與光遺傳學技術控制與監測細胞内分子過程的前沿技術；癌症及代謝類疾病藥理及藥物篩選技術；蛋白質特異性标記、翻譯後修飾的鑒定、與細胞内原位成像；蛋白質藥物生産技術。

從2006年加入華理組建課題組至今，楊弋始終帶領團隊緻力于合成生物學與光遺傳學前沿領域的研究，項目第二完成人趙玉政教授也從學生成長為合作者，他們攜手發展的系列高性能氧化還原代謝熒光探針，既為氧化還原代謝相關的生命科學基礎研究提供創新工具，也可廣泛用于生物制造與藥物發現等應用領域。

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH/NAD ）及其磷酸化形式（NADPH/NADP ），是生物體内兩對最重要的輔酶和核心代謝物，與衰老及癌症、糖尿病、肥胖症、心腦血管疾病、神經退行性疾病等的發生發展密切相關。但長久以來，細胞代謝的檢測主要依賴酶學、色譜、質譜等，這些方法不僅破壞了細胞或生物體的完整性，也難以進行高通量、高内涵的藥物篩選，嚴重制約了相關領域的發展。

NADH探針Frex與NAD NADH比率高性能熒光探針SoNar

針對這一技術難題，楊弋教授帶領團隊，圍繞氧化還原分子識别、高性能熒光傳感構型等化學生物學、光遺傳學關鍵科學問題開展研究，發展了堪稱“四大金剛”的系列高性能氧化還原代謝熒光探針——Frex、SoNar、iNap和FiNad。

楊弋團隊的研究引起了國際同行的廣泛關注。瑞士洛桑聯邦高等理工學院教授A.Wiederkehr等撰文評價這些探針“将颠覆性改變生物氧化還原研究”“有力新工具 ”或“重大技術革新 ”。

一系列高性能氧化還原代謝熒光探針能夠被國外同行稱為“颠覆性的技術”，是團隊不斷超越自我、攀登科學高峰的結果。

2011年，楊弋團隊利用蛋白質設計手段，将細菌阻遏蛋白Rex與NADH結合後産生的構象變化與熒光蛋白的熒光變化偶聯，發明了針對NADH的第一代遺傳編碼熒光探針Frex系列。Frex探針實現了在活細胞及各種亞細胞結構中對NADH分子的實時動态、特異性的檢測與成像。

基于SoNar熒光探針的針對癌細胞代謝的高通量化合物篩選

但是，Frex探針存在熒光較弱的問題。針對這一難題，2015年，團隊基于新的蛋白質構型設計，開發了可同時檢測NAD 、NADH及其比率的第二代細胞代謝熒光探針SoNar。SoNar具有高效折疊、動态範圍大、熒光強度高等優點，能夠察覺到癌細胞與正常細胞的微細代謝差異。

不僅如此，團隊基于SoNar，在國際上首次建立了以遺傳編碼熒光探針為基礎、針對代謝的高通量化合物篩選技術，從5000個分子的化合物庫中發現了一個顯著改變細胞代謝的抗癌活性化合物 KP372-1，并鑒定出該化合物可殺滅癌細胞。實驗證明，該藥物在小鼠移植瘤模型上也具有很好的治療效果，且對小鼠正常組織無毒性。

NADPH遺傳編碼熒光iNap系列

蛋白質相鄰巯基熒光探針NPE和VTAF

之後，團隊繼續開啟了研發第三代、第四代細胞代謝熒光探針之旅。第三代細胞代謝熒光探針iNap，不僅可應用于抗氧化、AMPK、脂肪酸合成等代謝途徑與通路分析，也可用于衰老及相關疾病創新藥物的發現；第四代細胞代謝熒光探針FiNad，可幫助預測機體衰老進程和搜尋上調NAD 水平的抗衰老藥物，讓人類有了減緩衰老的願景。

如今，團隊原創開發的Frex、SoNar、iNap、FiNad系列遺傳編碼熒光探針，已被全球1000多家實驗室跟蹤應用。

楊弋團隊的科研成果還有蛋白質巯基氧化還原熒光探針的原位成像技術。這一技術可在原位甚至在活細胞内檢測氧化還原信号轉導對蛋白質巯基的影響，為後續的蛋白質巯基參與生物體内的氧化還原信号轉導的分析及生物過程與生物制造技術的開發提供了新的研究工具與思路。項目所發展的蛋白質相鄰巯基熒光探針，已經獲得國内發明專利授權。

做好基礎研究，既要靠學科向縱深發展，更強調學科交叉融合。2013年，楊弋籌建了光遺傳學與合成生物學交叉學科研究中心。中心依托華東理工大學生物工程、藥學、化學、材料、信息、機械等優勢學科，聚焦光遺傳學與合成生物學前沿領域，以細胞功能監測與調控技術為核心科學問題，針對國家重大需求開展腫瘤、代謝性疾病的診斷治療、藥物發現與生物制造等應用前景的前沿工作。

如今，團隊在細胞代謝監測與衰老即時診斷、光控技術與基因表達精密操縱、熒光RNA從概念到實用的突破等方面都取得累累碩果，累計在《自然-生物技術》《自然-生物方法學》《細胞代謝》《發育細胞》《細胞研究》等國際頂級刊物上發表論文10餘篇。哈佛大學、斯坦福大學、劍橋大學、香港大學、北京大學等國内外一流研究機構的1000餘個研究組，先後與團隊聯系，索要項目發展的各種探針材料，并進行跟蹤應用。充分證明了團隊成果的顯著影響力。

面對未知的科研難題和充滿奧秘的生命科學，楊弋、趙玉政等科學家不懼困難，勇當這一領域的“拓荒者”，用持續奮鬥把荒蕪變為枝繁葉茂，為人類健康注入“綠色”的科技力量。

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本文素材來源：華東理工大學官微、華東理工大學藥學院

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