編審專家：

李瑞麟 合肥市第一人民醫院 藥劑科 副主任藥師

2020年2月21日，湖北省衛生健康委員會向湖北各市、州、直管市衛健委及部省屬醫療機構，下發《關于嚴密觀察磷酸氯喹使用不良反應的通知》。通知提及，磷酸氯喹被納入新型冠狀病毒肺炎推薦用藥，“根據中國科學院武漢病毒所通報，該藥在成人中的緻死劑量為2～4g，而且是急性緻死。請各定點醫療機構在使用該藥物過程中進行嚴密觀察，出現不良反應的個案信息請及時報告省衛生健康委。”

磷酸氯喹是一種已有70多年曆史治療瘧疾的老藥，近日被納入了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》，被認為是針對新型冠狀病毒肺炎最具潛力的藥物之一。根據診療方案，磷酸氯喹成人500mg（0.5g），每日兩次，療程不超過10天。

常言道，“是藥三分毒”，在使用藥物的過程中，通常會伴有一些不良反應。但也不要因害怕不良反應而拒絕用藥。磷酸氯喹作為一個誕生70多年的老藥，它的藥理和毒理作用我們基本上是掌握的。因此，在醫生的嚴密監護下，在正常的使用劑量下，是相對安全的。那麼，磷酸氯喹有哪些不良反應？使用磷酸氯喹應該注意哪些問題呢？

磷酸氯喹在人體内是如何被吸收、運輸、分布、排洩的？

要想理解磷酸氯喹為什麼會有不良反應，就需要了解磷酸氯喹在人體内是如何被吸收、運輸、分布、排洩的，也就是說要了解磷酸氯喹在人體内的代謝過程。

磷酸氯喹口服吸收迅速且完全，服藥後1～2小時就可達到血藥濃度峰值。約55％的藥物在血中與血漿蛋白結合，但與組織蛋白結合度更高，在肝、脾、腎、肺中的濃度遠高于血漿濃度，達200～700倍，腦組織及脊髓組織中的濃度為血漿的10～30倍，也較多分布于含黑色素的細胞中（如眼和皮膚的細胞中）。本品血藥濃度維持較久，t1/2α約為2.5～10日，t1/2β約為20～60日。大部分藥在肝髒代謝為具有活性的去乙基氯喹。部分代謝物及小部分氯喹以原形經腎排洩，其排洩速度可因尿液酸化而加快，堿化而降低。約10％随糞便排洩。氯喹可通過胎盤屏障，并在乳汁中有少量分泌。

由以上磷酸氯喹的藥物動力學數據看，該藥有以下特點，這些特點與其不良反應有密切的聯系。

藥物分布主要集中在肝、脾、腎、肺、腦組織、脊髓組織以及含黑色素的細胞中（如眼和皮膚的細胞中）。因此，這些器官組織也是容易發生不良反應的地方。

藥物的代謝主要通過肝髒，然後經腎排出體外，而且排除的速度與尿液酸堿度有關，尿液酸化則加快，堿化則降低。

氯喹可通過胎盤屏障，并在乳汁中有少量分泌。這提示，孕婦應禁用本藥，哺乳期女性在使用磷酸氯喹期間應停止哺乳。

磷酸氯喹的不良反應有哪些？

臨床使用磷酸氯喹可觀察到的不良反應主要有：

眼反應

睫狀體調節障礙，伴視物模糊。該反應與劑量有關，停藥後可逆轉。

角膜一過性水腫、點狀至線狀渾濁、敏感度減小。表現為視物模糊，在光線周圍出現光暈、畏光。

視網膜可出現黃斑水腫、萎縮、異常色素沉着（“牛眼”征）、中心凹反射消失等，還可出現視神經乳頭蒼白和萎縮，視網膜小動脈變細等。常見症狀是：閱讀及視物困難，遠距離視物模糊，中心或周圍視野有區域消失或變黑、閃光及劃線。

視野缺損表現為中心旁盲點、中心盲點伴視敏度下降、罕見視野狹窄。視網膜病變即使停藥後仍會進展。但早期視網膜病變如黃斑色素沉着等停藥後可緩解或完全消失。

中樞神經系統：情緒改變、興奮、神經過敏、精神病、頭痛、頭昏、耳鳴、神經性耳聾、眩暈、共濟失調等。

胃腸道反應：惡心、嘔吐、食欲缺乏、腹瀉、腹痛。

神經肌肉反應：骨骼肌軟弱、肌腱深反射減弱或消失、眼外肌麻痹等。

皮膚反應：皮疹、皮膚黏膜色素沉着、脫發、瘙癢等。

血液學反應：再生障礙性貧血、白細胞減少、血小闆減少。

心肌毒性：一些長期使用此婁藥物的患者可出現心肌病，表現為心功能不全和傳導阻滞．嚴重時可緻死。

重要提示：磷酸氯喹服藥過量或過敏而出現嚴重中毒症狀時，建議給予氯化铵口服（氯化胺可酸化尿液，加速氯喹排洩從而降低血中濃度）。急性氯喹中毒常是緻死性的，可迅速出現惡心、嘔吐、困倦，繼之言語不清、激動、視力障礙，由于肺水腫而呼吸困難，甚至呼吸停止，心律不齊、抽搐及昏迷。出現這些現象時應立即停藥，并作對症處理，特别是維持心肺功能。

使用磷酸氯喹應該注意哪些問題

使用磷酸氯喹，除了要注意它的不良反應外，還要關注以下問題。

本品可使銀屑病及卟啉症患者原病症加重，一般不應使用，除非患者的獲益超過其可能的風險。

長期大劑量治療可出現不可逆視網膜損傷。如出現視敏度、視野或視網膜黃斑區任何異常或出現視覺症狀，應停藥。

用藥前及用藥後每3個月後應行眼科檢查，包括：視敏度、裂隙燈、眼底鏡及視野檢查。

妊娠婦女大量服用可造成小兒先天性耳聾，智力遲鈍、腦積水、四肢缺陷等，應禁用。哺乳期女性在使用磷酸氯喹期間應停止哺乳。

長期用藥的患者應定期檢查膝和踝反射，如出現肌軟弱應停藥。

肝病患者或與有肝髒損害的藥品合用時應慎重。

應定期做血常規檢查，出現嚴重異常應停藥。

對有腎功能損傷或代謝性酸中毒的患者應慎用。

磷酸氯喹與保泰松同時使用時，會引起過敏性皮炎；與氯丙嗪合用，會增加肝髒負擔；與肝素或青黴素合用，會增加出血機會；對神經肌肉接頭有直接抑制作用，鍊黴素可加重此副作用；洋地黃化後的患者應用該藥後，易引起心髒傳導阻滞；與單胺氧化酶抑制劑合用可增加毒性。因此應盡量避免與這幾種藥物合用。

磷酸氯喹藥物劑型分為片劑和注射液，口服片劑宜在餐後進行，可減輕胃腸道不适。

【小貼士】

藥物不良反應

世界衛生組織（WHO）國際藥物監測合作中心對藥物不良反應的定義是：正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調節生理功能時出現的有害的和與用藥目的無關的反應。該定義排除有意的或意外的過量用藥及用藥不當引起的反應。

藥物不良反應包括藥物的副作用、毒性反應、後遺反應、過敏反應、特異質反應、二重感染、依賴性、緻癌緻畸、緻突變等。也包括藥品本身含有的雜質導緻的不良反應。

參考文獻

1.國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知：化學藥和生物制品卷.2015年版.北京：中國醫藥科技出版社，2017.

2.熊方武，餘傳隆，白秋江，等.中國臨床藥物大辭典：化學藥卷.北京：中國醫藥科技出版社，2018.

3.陳虹, 鄭捷. 氯喹與羟基氯喹的不良反應[J]. 中國臨床藥理學雜志, 2001, 17(5):363-366.

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