近日，德國萊布尼茨催化研究所Rajenahally V. Jagadeesh教授在Science發表了高水平文章，題為“Nickel-catalyzed hydrogenative coupling of nitriles and amines for general amine synthesis”，作者發展了一種高效的Triphos-Ni配合物催化劑，用于催化腈與胺的還原偶聯合成各種胺類化合物，文章鍊接DOI：10.1126/science.abn7565。下面我們對該文章進行賞析學習。

過去一個世紀，胺類商品的産量持續增長，每年超過600萬噸，随着全球需求的不斷增加，預計仍将以每年8%左右的速度增長。如今，胺類廣泛應用于醫藥、農藥、聚合物等多個領域。因此，采用更經濟和可持續的方法合成胺類化合物顯得尤為重要。目前，一級脂肪胺和芳香胺的工業合成主要通過腈或硝基芳烴催化氫化；二級、三級胺的生産則通過羰基化合物還原胺化、醇的胺化、鹵代物的胺取代反應及烯烴的氫化胺化等途徑。在這些已知合成策略中，腈的催化氫化是工業中生産一級苄基胺和脂肪胺經濟且原子經濟的合成方法。另外，超過100種腈類化合物可以從自然界中分離得到。因此，腈的直接催化氫化合成一級胺的策略在學術和工業界引起了廣泛關注。相較而言，通過交叉偶聯合成各類二級和三級胺則非常具有挑戰性，且反應的選擇性往往不高。

Fig.1 腈與各類胺或氨的還原交叉偶聯及各種産物（圖片來源：Science）

如Fig.1所示，該反應具有産物多樣性和複雜性的特點。腈1被氫化産生亞胺中間體2，該中間體可還原得到一級胺3，進一步與亞胺2反應得到亞胺4，繼而氫化得到二級胺5（自偶聯曆程）。通過類似的曆程，也可以得到三級胺6。另外，當體系中有不同的一級胺7或二級胺8存在時，亞胺2分别與其反應得到亞胺9或10，進一步還原得到二級胺11或三級胺12（交叉偶聯曆程）。當然，二級胺11可以進一步與亞胺2反應後還原得到三級胺13。因此，腈與一級或二級胺的偶聯反應理論上可以得到5種不同的胺類産物。另外，芳基腈在氫化條件下也可以得到各類雜環化合物，如三取代的咪唑14。因此，如何設計一個合适的催化體系，高效地實現腈與胺的還原交叉偶聯反應十分重要。為了得到目标産物11或12，顯然一級亞胺中間體2的氫化速率需要比對應的二級亞胺慢。另外，胺對亞胺的親核加成及氨分子的消除速率要快。為了解決上述難題，德國萊布尼茨催化研究所Rajenahally V. Jagadeesh等人發現一種鎳配合物催化體系，可以高效地實現腈與胺或者氨氣的還原交叉偶聯反應，得到結構多樣的一、二、三級胺産物。

Fig.2 反應條件的優化（圖片來源：Science）

基于多齒膦配體在各類氫化還原反應中的優越性，作者采用各種二齒、三齒及四齒的膦配體分别與各種3d類型的金屬（Fe、Mn、Co、Ni）絡合物作為催化劑，在氫氣存在下研究4-甲基苯甲腈15與4-甲氧基苯胺16的交叉偶聯反應（Fig.2）。在該反應中，4-甲氧基苯胺16的偶聯相對困難，因為與苄胺18相比，16的親核性更弱，而苄胺18會生成自偶聯産物21。幸運地是，作者通過一系列條件篩選，最終發現使用三齒膦配體L1與鎳的配合物Ni-L1作為催化劑（Ni-Triphos），以91%的收率得到産物17。同時他們還發現，使用原位制備的催化劑和制備好的催化劑（配體金屬比例1:1）可以得到相似的結果。作者研究不同時間間隔的反應進程發現，該反應在12 h内完成，形成的中間體亞胺19會以很高的選擇性還原成目标産物17，且該步驟是反應的決速步。

Fig. S2 可能的反應曆程（圖片來源Science）

作者認為，反應首先發生底物15的催化還原得到一級亞胺15A，該中間體不穩定，迅速與4-甲氧基苯胺反應得到縮醛胺15B，随後通過消除一分子氨得到穩定的二級亞胺産物19，随後通過還原得到最終二級胺17（Fig.S2）。作者表示，第一步還原和亞胺形成步驟要比接下來生成産物17的速率快，同時交叉偶聯步驟比一級亞胺15A的氫化還原快，這樣就可以盡可能少地生成副産物20和21，合理解釋了反應的高選擇性。

Fig.3 底物普适性考察（圖片來源：Science）

基于最優反應條件，作者對底物進行了考察，用于合成不同類型的胺。如圖Fig.3A所示，各種官能團化的芳香、雜環、脂肪腈類底物均以優良的選擇性和收率得到對應的胺，同時含有可能被還原官能團的苯甲腈底物也能在體系中兼容，如硫醚、酯、酰胺、硼酸酯等。圖Fig.3B中，作者也對苯胺類、脂肪類和含雜環的各種一級胺進行了嘗試，均可高效地得到對應的二級胺産物。除了一級胺，一些二級胺底物也能以不錯的結果得到三級胺産物。作者也展示了活性較低或沒有反應活性的底物，包括親核性較低的二級胺以及大位阻的腈和胺等。另外，底物中含有碘、硝基、醛基和炔基時在體系中也不能兼容。随後，作者将目光轉向甲胺和二甲胺。雖然甲胺和二甲胺每年産量超過400萬噸，但常溫下為氣體，且和很多金屬配合物有很強的配位作用，因此在有機合成中的應用存在一定限制。然而，該催化體系可以很好地實現甲胺及二甲胺與各種芳香腈的還原偶聯反應，得到一系列含有N-Me結構的胺（Fig.4A）。

Fig.4 底物普适性考察（圖片來源：Science）

受到上述結果的鼓舞，作者還對氨氣作為胺源進行了探索。通過進一步條件優化，最終均能以高收率高選擇性得到豐富多樣的一級胺産物。随後，作者使用15N标記的乙酸铵來探究氨氣在該體系下的作用。LCMS和NMR分析表明反應均以15N标記的産物為主，證明該反應不是通過簡單的催化加氫還原得到，而是經由一個還原偶聯曆程。如圖Fig.4B所示，在最佳反應條件下，各種結構的腈類底物，包括芳基腈、烷基腈及二腈類底物均能高效地得到目标産物。類似地，各種各樣15N标記的一級胺（15N >91%）可以通過對應的腈和15NH4OAc來合成，為研究生物新陳代謝提供一定的基礎。

Fig.5 底物普适性考察（圖片來源：Science）

為了進一步突出該合成策略的有用性，作者選擇多種手性胺作為底物對該反應進行了考察。在圖Fig.5A中，各類手性一級胺和二級胺均能順利進行反應，以高收率和高對映選擇性得到構型翻轉的N-烷基化産物。另一方面，該合成策略還可以用來合成各種藥物分子，以及用于多種生物活性分子的後期修飾，克級規模實驗的可行性也得到了證實，為藥物分子的合成與研發提供了非常高效地合成基礎（Fig.6）。

Fig.6 底物普适性考察（圖片來源：Science）

總之，Rajenahally V. Jagadeesh等人發展了一種Ni-triphos催化劑體系，使得各種腈類化合物與胺或氨氣在氫氣存在下高效地進行還原交叉偶聯反應，得到結構豐富多樣的胺類産物（各類一級、二級和三級胺合成示例超過230個），可謂是非常強大的合成胺策略！

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