在前文中我們知道降血壓藥有6類,常用的一線藥物有5類,前文已經分别介紹了2類:《鈣通道阻滞劑》和《血管緊張素轉換酶抑制劑》,本文來介紹臨床上常用的第3類降血壓藥:血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。
什麼是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑?血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)即血管緊張素受體阻滞劑,是通過阻斷血管緊張素II受體而降低血壓的的一類藥物,現已廣泛用于臨床抗高血壓及其他心腎疾病的治療。
ARB的作用機制(一)為了能較好地理解ARB的作用機制,先來簡單地介紹幾個醫學概念:
我們人體的血壓、水與電解質的平衡等内環境相對穩定,其主要是由腎素-血管緊張素系統來進行調節的。
1、腎素-血管緊張素系統(RAS):是由一系列肽類激素及相應酶組成的重要的體液調節系統,主要功能是調節和維持人體血壓、水、電解質的平衡等人體内環境的相對穩定。病理情況下腎素-血管緊張素系統是參與高血壓發病的重要機制。
2、血管緊張素原(Ang):是RAB系統中的重要成員。分為血管緊張素I(AngI)和血管緊張素II(AngII)。
3、血管緊張素Ⅱ受體(包括AT1、AT2):血管緊張素II通過這兩個受體對血壓和人體内環境等進行調節。
AT1主要分布于人體的血管、心髒、腎髒、腦、肺及腎上腺。其作用包括:促進平滑肌收縮(血管收縮,升高血壓),醛固酮、兒茶酚胺、精胺酸加壓素釋放,調節體液量,促進細胞增殖。
AT2主要分布于人體胚胎組織,部分分布于腦和腎上腺髓質。AT2的作用與AT1恰恰相反,調節組織生長,促進分化,使血管擴張(血壓下降)。
以下示意圖,簡單明了地解讀上文和本文介紹的ACEI和ARB兩類降壓藥物的作用機理。
(說明:ARB:血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑;ACEI:血管緊張素轉換酶抑制劑)
(二)ARB的作用機制
血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)的降壓機制是阻斷AngⅡ效應。與ACEI相比,此類藥直接作用于AT1受體,拮抗AngⅡ的升壓作用,因而抑制AngⅡ的作用更完全更徹底。
血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)在高血壓、動脈硬化、心髒肥大、心力衰竭、糖尿病、腎病等的發生、發展中起主要作用。血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)部分阻斷AngⅡ的形成,對上述的心、、腎疾病産生了顯著的治療效應,但一部分病人由于幹咳等副作用難以耐受,從而研制出阻斷AngⅡ效應的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑作用于受體水平,可抑制各種途徑生成的AngⅡ。從而比ACEI類藥物更能完全有效地抑制RAS。
ARB分類目前上市的ARB為非肽類藥物,都是針對AT1型受體的,依據結構可分為2類:
1、聯苯四氮唑類,包括氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)及他索沙坦(tasosartan)。
2、非聯苯四氮唑類,包括依普羅沙坦(eprosartan)及替米沙坦(telmisartan)、奧美沙坦(olmesartan)。
目前已經有臨床應用報道的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑有12種之多,其中應用最多的是氯沙坦,其次是缬沙坦,兩藥的不同在于後者可用于肝功能不全的病人。
ARB藥用特點血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與許多與ACEI相同的特點,但無幹咳的副作用。不引起咳嗽主要是因為其對ACE無作用,不會影響P物質和緩激肽的降解。但同時也因減少了對這些物質的降解而失去了血管擴張作用、以及PGI2(前列環素)和NO(一氧化氮)的增多作用。但是很多研究認為:AT1受體被阻滞後增多,後者作用于AT2受體,再通過緩激肽或P物質促進PGI2和NO增多。
PGI2(前列環素)是血栓素的對抗劑,它具有抗血小闆聚集、抑制炎性介質的釋放和舒張血管的作用,故可以防止血栓形成。
NO(一氧化氮)生物活性有抑制内皮增生、抗氧化、抗血小闆凝集等功能,保護心血管系統。
ARB臨床應用
1、對于左室肥厚
由于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可阻斷AngⅡ,尤其是可阻斷心肌産生的AngⅡ作用,因而有明确的逆轉左室肥厚的作用。其逆轉左室肥厚和抗血管重塑等作用都與ACEI相似或是更強。
2、對于動脈粥樣硬化
血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑也具有内皮保護作用,而且這一作也有NO參與介導,從而抗氧化、減少血漿脂質過氧化物,并改善動脈硬化和心肌肥厚等的細胞異常凋亡。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑還可控制ADP誘發的血小闆聚集和血栓形成,從而改善内皮損傷造成的凝血和纖溶異常。
3、對于冠心病、心肌梗死
目前尚無可靠證據證明血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑能減少高血壓患者心血管病的危險性。
4、對于心功能不全
血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑抗心力衰竭的作用與ACEI相似或是更強。
5、對于血脂代謝
血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑不影響血脂代謝。
6、對于糖代謝、糖尿病、胰島素抵抗
關于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對于這方面的報道較少,但是确有氯沙坦降壓的同時降低了患者交感神經興奮性,提高了胰島素敏感性和降低了胰島素抵抗的報道。
7、對于腎功能
血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑保護腎功能、延緩腎病進展的作用與ACEI相似或是更強。
8、對于代謝及電解質
血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可促進尿酸排洩,降低血尿酸。
短期應用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可促進尿鉀排洩,但是長期治療并不影響血及尿中的電解質水平。
ARB臨床療效血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可明顯降低高血壓患者的血壓,降壓效果與ACEI(卡托普利、依那普利)、阿替洛爾、非洛地平相當。對輕中度高血壓患者的降壓幅度氯沙坦與缬沙坦等同于β受體阻滞劑、氯噻嗪、鈣拮抗劑和ACEI如依那普利。氯沙坦與缬沙坦降壓效果也相似。
常用幾種ARB的不同特性目前進入臨床應用的ARB主要有8種:阿齊沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、缬沙坦。
1、吸收與利用
有研究表明:阿齊沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦具有比坎地沙坦酯、依普沙坦、氯沙坦、奧美沙坦酯、缬沙坦更高的生物利用度。前藥阿齊沙坦酯、坎地沙坦酯和奧美沙坦酯被完全轉化為活性代謝物,使這些前藥不會出現在血漿中。而氯沙坦及其活性代謝物在人血漿中濃度相近。替米沙坦吸收最迅速,缬沙坦受進食影響最嚴重。
2、消除與排洩
ARB在消除途徑上的差異很大,在肝腎功能不全的患者中需要着重考慮這個問題(見下文)。半衰期方面,氯沙坦最短,依普沙坦和替米沙坦最長。長半衰期對于24小時血壓控制可能具有臨床意義,在整個24小時内缺乏持續的降壓可能與清晨血壓升高有關,這可能導緻高血壓患者不良的臨床結局。
3、在肝腎功能不全患者中的使用
肝功能損害對ARB的藥代動力學有不同的影響,需要在這類患者中考慮。嚴重肝功能損害的數據目前均缺乏。
腎功能損害對ARB的藥代動力學同樣有差異,厄貝沙坦和替米沙坦即使受到嚴重腎損害也不會有影響。并且由于ARB通常被歸類為腎髒保護性治療,因此腎功能損害的患者反而使用更多。
ARB臨床使用适應症
血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的适用對象與ACEI同,可用于:
1、高血壓合并左室肥厚、冠心病、心力衰竭。
2、高血壓合并腎髒病變,尿蛋白24小時大于1g。
3、高血壓合并糖尿病或糖耐量減低及有胰島素抵抗者。
4、高血壓合并動脈粥樣硬化,血脂異常。
5、高血壓合并高尿酸血症。
但目前由于無長期治療依據,特别是治療老年病人經驗甚少,現僅推薦該藥用于輕、中度高血壓病,因ACEI副作用不能耐受性的病人(主要用于ACEI治療後發生幹咳的患者)。坎地沙坦還被經驗性用于預防治療偏頭痛。
ARB的副作用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑耐受性好,安全可靠,而無明顯ACEI類藥物具有的副作用,特别是少有的咳嗽的副作用。少數患者用藥後可出現輕微頭暈、頭痛,發生率4%。幹咳發生率與安慰劑相仿為3%,比CEI顯著減少;頭痛及水腫比鈣拮抗劑少,偶有高血鉀。
ARB使用禁忌症禁用對象與ACEI相同。如:妊娠合并高血壓(因有緻畸及胎兒緻病危險)、高血壓合并高血鉀症,嚴重阻塞性心肌病、雙腎動脈狹窄或嚴重腎功能衰竭、血肌酐大于265.2MOL/L和腎小球濾過率進行性下降者。
建議也慎用重度主動脈及二尖瓣狹窄、限制性心包炎、心絞痛、重度充血性心衰(NYHA 4級)、有血管雜音的老年吸煙者、服用非瑙體抗炎藥的腎功能不全者,慢性咳嗽、育齡婦女和原因不明的腎功能衰竭病人。
總結:血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是一類很有希望的新型抗高血壓藥,已被WHO/ISH推薦為一線降壓藥。臨床上,對于高血壓合并左室肥厚、冠心病、心力衰竭、腎髒病變、糖尿病(糖耐量減低及胰島素抵抗者)、動脈粥樣硬化、血脂異常、高尿酸等症都有很好的療效,應用範圍廣,而且沒有或少有ACEI類的咳嗽副作用,增強了患者的順應性,是ACEI很好的替代藥物。
,更多精彩资讯请关注tft每日頭條,我们将持续为您更新最新资讯!