随着天氣轉冷，因為關節疼痛來尋求醫生幫助的人也逐漸增多。這時有一個疾病應該被風濕科醫生想到----冷球蛋白血症。

冷球蛋白血症是什麼病？

1966年Meltzer 和 Franklin描述了一大類獨特的疾病。病人表現為皮膚紫癜、關節痛、虛弱、腎小球腎炎；部分病人出現急性腎衰、死亡。作者認為跟「低溫下沉積的人血球蛋白」有關，自此開啟了冷球蛋白血症的研究。

當低于37°時發生沉澱，在37°時則恢複溶解狀态，是為遇冷可逆性沉澱的人血免疫球蛋白------我們叫它為冷球蛋白。當冷球蛋白引發疾病時，我們叫它冷球蛋白血症。該術語常跟冷球蛋白血管炎、冷球蛋白血綜合征互換。其實為同一個意思。

1975年Brouet 和他的同事們根據「低溫下沉積的人血球蛋白」的生物學特征做了分類；援引他的框架，目前分類如下：

• I型冷球蛋白血症：主要是單克隆免疫球蛋白。最常見IgG和IgM，少數為IgA和或遊離輕鍊。主要是血液病相關。該類型最少見。
• II型冷球蛋白血症：具有類風濕因子活性的單克隆IgM跟多克隆IgG的組合。最常見原因是丙肝病毒感染。其他病因，如乙肝、HIV、系統性紅斑狼瘡、幹燥綜合征、淋巴增生類疾病也可以導緻。另有部分原因不明的「原發性」冷球蛋白血症。
• III型冷球蛋白血症：多克隆IgG(所有亞型）和多克隆IgM的混合。最常見繼發與自身免疫性疾病（尤其是系統性紅斑阿狼瘡、幹燥綜合征）；但也有相當部分是感染所緻，其中主要是丙肝。

必須指出，實際上此類性質的蛋白可以在很多炎症性疾病檢測出（精确測量技術下），但它們并沒有引發疾病。所以不能叫冷球蛋白血症。隻有引發疾病狀态時才能叫冷球蛋白血症。

人血球蛋白在溫度偏低下沉澱，此為冷球蛋白

多種病因都可以帶來冷球蛋白血症。比如，

• 病毒感染：丙肝、乙肝、HIV、EBV病毒、巨細胞病毒等
• 細菌感染：亞急性感染性心内膜炎、萊姆病、急性鍊球菌感染、梅毒、Q熱等
• 真菌、寄生蟲：球孢子菌、黑熱病、瘧疾等
• 血液病：Waldenström巨球蛋白血症、淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、冷凝集素病等
• 風濕病：幹燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、原發性膽汁性膽管炎等

需注意的是，血液病主要是引發I型冷球蛋白血症。它有自身相對獨特的臨床症狀、轉歸。風濕科醫生主要是面對的是混合型冷球蛋白血症（mixed cryoglobulinemia），即II型、III型。它們主要是由丙肝感染所緻。少數是乙肝、原發性（即不明原因）或其他病因所緻。

有意思的是，在明确繼發與丙肝病毒感染前，這類病變一直被看做是原發性的（essential）。

1974年Golafield 首先報告輸血後非甲非乙型肝炎。但當時未能确定病原體。1989年美國科學家邁克爾·侯頓(Michael Houghton)和他的同事們利用分子生物學方法，找到了病毒的基因序列，克隆出了丙肝病毒，并命名本病及其病毒為丙型肝炎 （Hepatitis C）和丙型肝炎病毒（HCV）。

不久就确定原本以為「不明原因」的Essential Cryoglobulinemia (「原發性」冷球蛋白血症）大多是繼發與丙肝病毒感染。在今天，雖然仍有一定比例不明原因的「原發性」冷球蛋白血症，但已經比過去大大減少。

丙肝是導緻混合冷球蛋白血症的主要病因

冷球蛋白血症由于涉及多個病因，多種臨床綜合征。所以目前并無确信的發病率、患病率數據。一般發現常發生在45歲--65歲。

1，I型冷球蛋白血症

約一半是由Waldenström巨球蛋白血症、多發性骨髓瘤所緻。很顯然其發病率明顯偏低。而它主要引發「高黏滞綜合征」。即表現為：頭暈、頭痛、腦卒中、意識模糊；伴随的其他症狀主要是來自原發疾病。

2，混合型冷球蛋白血症

混合型冷球蛋白血症裡70%--90%是丙肝感染所緻。其患病率跟丙肝流行情況相關。約12%--50%慢性丙肝病人血液裡測出冷球蛋白，但有冷球蛋白血症的隻約不到5%。而冷球蛋白血症病人裡約80%呈現Meltzer三聯症（Meltzer's triad）：皮膚紫癜--關節痛--虛弱。

混合型冷球蛋白血症的臨床症狀包括：

• 皮膚改變：對稱性紫癜樣改變，可有色素沉積。遇冷發绀、荨麻疹；也有疱疹、潰瘍、雷諾現象等。
• 關節痛：手、膝關節受累；遠端小關節受累多見。疼痛可因遇冷而加重。
• 肌痛、乏力：常跟關節痛一起出現。
• 胃腸道：胃腸道小血管炎可以引發劇烈腹痛、腸梗阻，甚至死亡。不過發病率不高。
• 腎髒：出現蛋白尿、血尿等腎小球腎炎表現。嚴重者可導緻腎病綜合征、急性腎衰。大部分伴有高血壓。
• 神經系統：周圍神經受累。出現感覺異常，比如皮膚燒灼痛、針刺痛、蟲咬感、麻木感；運動神經受累出現無力、腱反射減退甚至消失。少數有中樞神經受累引發出血、腦卒中。通常「感覺異常」更多、更重，而「運動神經」受累相對少、也沒那麼重。
• 肝髒：主要是原發病因累及肝髒所緻。嚴重者可肝硬化。
• 肺髒：少數病人可見肺纖維化、肺浸潤性病變，甚至肺泡出血。
• 全身症狀：引起低熱、疲倦感、口幹、眼幹等

很多症狀的病理基礎是冷球蛋白沉積在中、小血管壁。當累及相關髒器血管時，則帶來相關髒器的損傷和症狀。

冷球蛋白血症的雙下肢皮膚紫癜

冷球蛋白血症累及軀幹

冷球蛋白血症帶來的皮膚潰爛出血

當有相關臨床症狀時應考慮冷球蛋白血症可能。初篩檢驗可以發現：輕度貧血、血沉增高、補體C4通常下降明顯，但對比C3通常不低或輕度降低。II或III型可有類風濕因子增高。

雖然實際臨床工作時，對有典型症狀者的冷球蛋白測定并非必須，但該測定陽性可确診冷球蛋白血症。

冷球蛋白測定：取10ml--20ml血液，37°溫水浴30分鐘到60分鐘。取其血清，放在4°的冰箱7天。每天觀察，如已形成沉澱，可考慮為球蛋白沉積。但通常會用冷鹽水洗滌3-6次，從而排除沉澱物為其他可能物質。此後該沉澱也還必須在37°水溫裡重新溶解。請注意，期間務必不能加抗凝劑，否則會帶來假陰性結果。

不同冷球蛋白濃度可提示不同類型的冷球蛋白血症。I型可大于5mg/ml；III型通常低于1mg/ml；而II型通常大于1mg/ml。可行冷球蛋白分型測定。

病因診斷也很重要。在臨床疑似冷球蛋白血症後，醫生應該尋找可能的病因。因為這往往決定治療方式。比如測丙肝、乙肝、以及行血液病相關檢查等。

組織活檢也是重要的診斷措施。

紫癜皮膚活檢的普通光鏡下主要表現為白細胞破碎性血管炎，偶爾在皮膚血管腔内見到冷球蛋白。但IgM免疫熒光顯象則可以看到血管壁有免疫球蛋白和補體的沉積。

腎髒組織學檢查顯示超過80%的病人有膜增生性腎小球腎炎，腎小球基底膜增厚和細胞增殖。部分光鏡活檢可見球蛋白沉積征象。IgM免疫熒光顯象也較為特異。如果用電子顯微鏡觀察，則腎小球基底膜（GBM）的内皮下有顆粒狀物質存在于浸潤的巨噬細胞内。

正常腎小球活檢圖

冷球蛋白血症患者的腎基底膜增厚、細胞增殖，箭頭所指球蛋白沉積

冷球蛋白測定患者的腎組織活檢，箭頭所指大顆粒球蛋白沉積

冷球蛋白測定患者的腎小球的IgM熒光顯象

冷球蛋白血症的治療應着重于病因治療，當然對症處理也是必要的。

I型冷球蛋白血症主要針對原發的血液病做化療和生物制劑治療（例如，利妥昔單抗去除B細胞）。但血漿置換祛除增多的球蛋白，從而緩解「高黏滞綜合征」也是必要的。

在沒有有效辦法治療丙肝的時代，激素和免疫抑制劑治療混合型冷球蛋白血症是常規辦法。然而随着有效根治丙肝的措施出現，激素和免疫抑制劑治療的副反應越來越被重視。同時，血漿置換、利妥昔單抗去除B細胞治療也被引入到混合型冷球蛋白血症治療中。

另外，雖然天氣寒冷時可以誘發鼻尖、耳垂等暴露部位的皮膚症狀加重，似乎也可讓關節疼痛加重。但尚無證據顯示，寒冷季節時冷球蛋白血症的發病率更高。天氣寒冷可能隻是讓症狀加重，而并不能促使疾病症狀顯現。即便如此，我們通常還是會建議确診的冷球蛋白血症病人、丙肝患者、Waldenström巨球蛋白血症、多發性骨髓瘤病人做好保暖措施。

參考資料：

1，《Rheumatology》

2，《Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology》（第10版）

3，《Williams Hematology》（第9版）

4， Uptodate臨床顧問

5，《Dermatology》（第4版，博洛格尼等著）

6，《Rook’s Textbook of Dermatology》（第9版）

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