前言

「PCCM疑難病例讨論」直播在廣州醫科大學附屬第一醫院 廣州呼吸健康研究院進行。本次病例讨論由葉楓教授主持，李征途博士進行病例彙報。在病例讨論中除了各位PCCM學員發表各自的見解外，我們也能聆聽到來自廣州呼吸健康研究院各位大咖，如李時悅，周承志，張清玲，劉春麗，程璘令，卓超等教授，廣醫一院的影像學專家曾慶思主任，微生物學專家蘇丹虹主任，病理學家顧瑩瑩主任，藥學專家蒙曉主任的精彩分享。

該患者的主要臨床症狀為咳嗽、咳血絲痰伴發熱，肺部影像學表現為右下肺實變團塊影，在治療過程中病竈一度吸收好轉，但随後又再次增大。在這種情況下，我們該如何厘清診斷思路、做出診斷和鑒别診斷？本病例主要目标在于培養PCCM學員的臨床診斷思維，除了線下的學員外，也吸引了2.57萬人次的線上讀者。

患者，劉XX ，男，35歲，辦公室職員，廣東梅州人，2018年6月入院。

主訴：反複咳嗽、咳痰，伴發熱7月餘。

現病史：患者7月餘前勞累後出現咳嗽、咳痰，陣發性咳嗽，無晝夜規律，白痰為主，偶咳血絲痰，伴發熱，最高體溫39.0℃，無畏寒，寒戰。于當地醫院就診，胸部CT檢查示雙肺多發斑片狀滲出及實變影，氣管鏡檢查示氣道慢性炎症，BALF病原學檢查陰性。診斷「肺部感染」，予「莫西沙星」抗感染治療後熱退，建議行右肺病竈活檢，但病人拒絕并出院。出院後患者在家服用中藥治療。

2018-03-03複查胸部CT，提示右肺病竈較前略有增多，遂于當地結防所就診，考慮「繼發性肺結核」可能，予「HRZE」抗結核治療1個月。患者自覺咳嗽、咳痰無改善，仍間斷發熱，複查胸部CT提示病竈較前無吸收。2018-5至廣州某三甲醫院就診，查血T-SPOT（-），行氣管鏡提示慢性炎症改變，肺泡灌洗液（BALF）的X-Pert（-），新型隐球菌莢膜多糖抗原（ ），考慮診斷肺隐球菌病，予氟康唑 400mg 治療。1個月後，至我院門診就診，複查胸部CT提示病竈無明顯變化，為進一步診治收住我科。患者起病以來，精神、胃納、睡眠可，大小便如常，體重下降約7kg。

既往史：患者自幼乙肝病毒攜帶，平素口服護肝藥物及維生素；先天性馬蹄腎，腎功能良好。否認高血壓、糖尿病、冠心病等慢性病史。

個人史：否認煙酒嗜好；無食生魚史。

過敏史：否認藥物食物過敏史。

婚育史：已婚，配偶體健，育有1子。

入院查體：體溫38.3℃，脈搏102次/分，呼吸18次/分，血壓121/78mmHg。發育正常，營養中等，呼吸平順。皮膚粘膜無黃染，全身淺表淋巴結未觸及腫大。胸廓無畸形，呼吸節律對稱，叩診呈清音，聽診雙肺呼吸音粗，右下肺可聞及濕啰音。心界不大，心率102次/分，律齊，未聞及病理性雜音。腹平，軟，未及包塊，無壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未及腸鳴音存在。生理反射存在，病理反射未引出。

外院輔助檢查：2017-12-8當地醫院：血常規：WBC 5.5X109/L (4-10), NEU% 69.1% (40-70), NEU 3.8 X109/L (1.8-8), LYMPH 0.7X109/L (0.9-5.2), MONO 1.0 X109/L (0.16-1.0), HGB 153g/L (120-160), PLT 180 X109/L (100-400)。C反應蛋白：8.29 mg/L；肝功能：ALT 103 U/L，AST 52U/L；血癌胚抗原（CEA）：3.08ng/ml；血T-SPOT：陰性；痰抗酸杆菌塗片：陰性；痰培養：未見細菌和真菌生長。

2018-5廣州某三甲醫院：肺泡灌洗液新型隐球菌莢膜多糖抗原（ ）；X-Pert：未檢測到結核分枝杆菌。

外院胸部影像學（CT）：

病例特點總結

青壯年男性，慢性病程；咳嗽、咳血絲痰伴發熱為主要症狀；既往有「先天性馬蹄腎」，「乙型肝炎病毒攜帶」病史；體查：體溫：38.3℃，聽診雙肺呼吸音粗，右下肺可聞及吸氣相濕啰音；外院檢查提示：淋巴細胞降低，單核細胞升高；C反應蛋白升高；轉氨酶升高；新型隐球菌莢膜多糖抗原陽性；T-Spot和X-Pert陰性；外院胸部CT提示炎性病變；外院曾予抗感染，抗結核治療1月，抗隐球菌治療1月，效果欠佳。

入院初步診斷

1、肺隐球菌病；2、肺結核；3、非結核分枝杆菌肺病；4、肺癌；5、機化性肺炎

入院後完善相關檢測

血常規：WBC 6.98X109/L, NEU% 51.5%, NEU 3.6X109/L, LYMPH 0.7X109/L (0.9-5.2), MONO 1.0 X109/L (0.16-1.0), HGB 153g/L (120-160), PLT 180 X109/L (100-400)。

尿常規和大便常規未見異常。

肝功八項，血氣分析，CX3生化八項，心梗鑒别六項，凝血功能，腎功能等未見異常。

血傳播八項 ：乙肝表面抗原(化學發光法) 20.31IU/mL；HBV-DNA 3.62X103 IU/mL；HIV陰性。

血沉 12mm/h。

肺腫瘤五項：神經元特異性烯醇化酶 16.81 ng/mL，癌胚抗原 2.53 ng/mL，糖類抗原125 21.42 U/mL，糖類抗原153 10.43 U/mL，非小C肺癌相關抗原 2.19 ng/mL。

風濕三項：陰性；抗核抗體普十一項：陰性；血管炎五項：陰性；抗心磷脂抗體：陰性。

免疫八項：免疫球蛋白G、補體C3，C4正常。

TBNK檢測: T淋巴細胞百分比(CD3 ) 77.1 %，輔助T細胞(Th)(CD3 CD4 ) 31.6 %，抑制T細胞(Ts)(CD3 CD8 ) 36.1 %，輔助T細胞/抑制T細胞（Th/Ts) 0.88 %，B淋巴細胞百分比(CD3-CD19 ) 15.3 %，自然殺傷細胞百分比(CD3-CD16 CD56 ) 7.3 %。

結核與非結核分枝杆菌感染相關指标：5UPPD 皮試：陰性；痰結核菌塗片：陰性；痰結核分枝杆菌核酸檢測（TB-DNA）：陰性；痰結核分枝杆菌快速分子鑒定（ X-pert ）：陰性；血結核感染T細胞檢測（免疫斑點法）(T-spot)：抗原A(ESAT-6)孔 0.00 個，抗原B(CFP-10)孔 0.00 個；痰分枝杆菌菌種鑒定（DNA微陣列芯片法）：陰性。

細菌感染相關指标：PCT：<0.05ng/mL；C反應蛋白 2.25 mg/dL；細菌塗片陰性；痰細菌培養陰性。

真菌感染指标：血真菌1-3-β-D-葡聚糖定量檢測（G試驗）：<10 pg/mL；血半乳甘露聚糖檢測（GM試驗）：0.351 ug/L；血隐球菌抗原>100.0 ug/L（≥8.0 ug/L 為陽性）；痰塗片：未見真菌；真菌培養：陰性。

我院胸部CT（2018-6-6）

纖維支氣管鏡檢查：

氣道腔内未見異常

予超聲小探頭伸入右下葉背段支氣管未探及明顯超聲實性低回聲區，于此行活檢及刷檢。

支氣管肺泡灌洗檢查結果：

•細菌塗片二項陰性

•TB-DNA陰性；肺泡灌洗液X-pert陰性；刷檢找抗酸菌均陰性

•曲黴菌抗原（GM試驗）檢測陰性

•隐球菌抗原：11.389ug/L

•一般細菌培養，結核培養陰性

•真菌培養：新生隐球菌（藥敏結果：對氟康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶敏感）

蘇丹虹教授就隐球菌培養的技術進行解說

肺組織病理結果：

（右下葉背段）送檢肺組織，肺泡腔内見少許組織細胞滲出，部分間質增寬，個别淋巴細胞浸潤，碳塵沉着，局竈可見一些組織細胞聚集，組織改變為肺間質性炎症，未見肉芽腫及腫瘤。

免疫組化結果：CK（上皮 ），LCA(CD45)（-），CD163（組織細胞 ）；

特殊染色結果：AB（-），抗酸（-），PAS（-），GMS（-）。

腰椎穿刺及腦脊液檢測結果：

腰穿的腦脊液壓力：108mmH2O

留取腦脊液完善相關檢查：

•腦脊液常規檢查：顔色 無色，凝塊 無，透明度 清晰，潘氏試驗 陰性，紅細胞 87*10^6/L，白細胞 1*10^6/L

•腦脊液生化：腦脊液蛋白定量 0.24 g/L，腦脊液氯化物 135.8 ↑ mmol/L，腦脊液糖 4.07 mmol/L

•腦脊液隐球菌抗原 3.389ug/L（ELISA；>10ug/L），膠體金：陰性

•腦脊液隐球菌墨汁染色

•腦脊液真菌培養：陰性

最終診斷

1、肺隐球菌病

2、先天性馬蹄腎

3、慢性乙型病毒性肝炎

治療方案：

1、氟康唑 400mg qd

2、乙肝病毒的抗病毒治療：恩替卡韋

3、定期随診

定期随訪：患者無發熱，治療初期咳嗽、咳痰症狀好轉。但治療過程中，曾出現咯血，5-10ml不等，暗紅色。2019年2月起發現腎積水，繼而尿酸升高，腎功能不全，使用「别嘌醇」，1個月後發現白細胞為0.9×109/L，予停用，使用升白片治療2月，自述白細胞回複正常。2019-4出現咳嗽、咳痰加劇再次入院。

血隐球菌抗原監測：

判斷标準≥8.0 ug/L 為陽性；<5.0為陰性；5.0-8.0建議臨床觀察

胸部CT的變化情況：

本病例的疑問：為什麼患者在血隐球菌抗原下降的過程中，出現臨床症狀和影像學改善不理想？

結合患者的病情和文獻的報道，我們推測有以下的原因：

1、氟康唑耐藥

2、免疫重建炎症反應

3、隐球菌合并肺癌

4、非感染性疾病（肺癌？血管炎？機化性肺炎？）

5、混合感染（隐球菌合并其他特殊病原體）

同時完善相關檢測：

血常規：WBC 3.97X109/L, NEU% 55.7%, NEU 2.2X109/L, LYMPH% 35.3%, MONO% 7.7%, HGB 139g/L, PLT 182 X109/L。

尿常規和大便常規未見異常。

肺腫瘤五項：神經元特異性烯醇化酶 16.54 ↑ ng/mL，癌胚抗原 2.52 ng/mL，糖類抗原125 20.53 U/mL，糖類抗原153 11.51 U/mL，非小C肺癌相關抗原 2.06 ng/mL。

血管炎指标：血管炎五項 陰性；抗心磷脂抗體 陰性。

結締組織病指标：免疫八項，風濕三項，抗核抗體譜十一項 均為陰性。

免疫八項：免疫球蛋白G、補體C3，C4正常。

T淋巴細胞亞群及絕對計數: T淋巴細胞百分比(CD3 ) 78.7 %，輔助T細胞(Th)(CD3 CD4 ) 29.8%，抑制T細胞(Ts)(CD3 CD8 ) 29.3%，輔助T細胞/抑制T細胞（Th/Ts) 0.76%；T淋巴細胞百分比(CD3 ) 計數 1687 個/UL，輔助T細胞(Th)(CD3 CD4 )計數 638 個/UL，抑制T細胞(Ts)(CD3 CD8 ) 計數843 個/UL。

結核與非結核分枝杆菌感染相關指标：痰結核菌塗片：陰性；痰結核分枝杆菌核酸檢測（TB-DNA）：陰性；痰結核分枝杆菌快速分子鑒定（ X-pert ）：陰性；血結核感染T細胞檢測（免疫斑點法）(T-spot): 陰性；痰分枝杆菌菌種鑒定（DNA微陣列芯片法）：陰性

細菌感染相關指标：PCT：<0.05ng/mL；細菌塗片陰性；痰細菌培養陰性。

真菌感染指标：血G試驗：陰性；血曲黴菌抗原檢測：0.457 ug/L（>0.85 ug/L 為陽性）；血隐球菌抗原：<3.2 ug/L；痰真菌塗片：陰性；痰真菌培養 陰性。

一、是隐球菌耐藥嗎？

主持人葉楓 教授：在臨床上确實存在隐球菌初始就耐藥的現象，但這個病例早期BALF培養提示該隐球菌對氟康唑是敏感的，因此把氟康唑作為第一選擇。在抗細菌治療過程中，存在耐藥交替的情況。同樣地，在某些抗真菌治療中，比如曲黴菌的長期治療中也有類似現象，然而在隐球菌治療中是否有這種情況，還需要更多研究證實，下面也請卓超教授談談。

卓超 教授：

首先，細菌耐藥和真菌耐藥評估有所不同，細菌治療失敗我們往往會考慮耐藥并且後面往往得到證實，但真菌耐藥的概率低得多，尤其是隐球菌對唑類耐藥，目前報告極少。真菌耐藥存在所謂90/60法則，就是說，體外敏感，體内90%有效，體外耐藥，體内仍然有60%是有效的。其次，考慮真菌耐藥，首先要排除3個因素：①宿主免疫功能；②合并其他感染或者基礎疾病；③所用藥物劑量是否足夠；在考慮排除這三個因素後，再考慮耐藥。目前國内所有針對隐球菌的監測（如China Scan和CHINET）均顯示，隐球菌對氟康唑的敏感性幾乎是99%，國外的數據未必能套用于國内。此外，要看這個患者是否再分離到隐球菌，以及後面分離到的隐球菌耐藥表現跟初始分離的菌株是否一緻。隐球菌還有一個特别的地方，表面上耐藥不多見，但存在異質性耐藥，這是它危害最大的一個地方，隐球菌異質性耐藥株的毒力比普通菌株更強。所謂異質性耐藥，就是治療過程中，在藥物的壓力下轉為耐藥，但拿到體外常規的條件培養MIC又恢複到敏感狀态，這個要鑒别也很簡單，在培養基裡面加一點氟康唑立刻就表現出來了。

二、是免疫重建炎症反應嗎？

主持人葉楓 教授：該患者如何鑒别免疫重建綜合征。

程璘令 教授：

首先這個患者是一個明确的肺隐球菌病，且治療過程中出現肺部情況加重，需鑒别免疫重建綜合征。免疫重建綜合征最早是在HIV免疫抑制患者身上發現，在抗逆轉錄治療過程中，随着患者免疫系統恢複，肺部反而出現症狀加重。後來發現在真菌裡面，比如隐球菌、PCP、曲黴，還有結核中也發現存在免疫重建綜合征，尤其是隐球菌肺炎。隐球菌感染後容易出現繼發免疫抑制，表現為Th1細胞減少，随着抗菌治療起效，免疫重建過程出現肺部免疫損傷，表現為肺部症狀及影像學加重，病理特征表現主要為Th1改變的肉芽腫性損傷。要想明确免疫重建綜合征的診斷，首先要排除原發感染的加重或者是新發感染，同時病理出現Th1改變的肉芽腫性損傷。這個病人前期使用抗隐球菌治療後，病竈一度改善吸收，後期才出現症狀加重，病理也未見特征表現，免疫重疊綜合征可能性不大。

三、是隐球菌合并肺癌嗎？

主持人葉楓 教授：近年來，感染合并肺癌及隐球菌合并肺癌時有報道，請腫瘤專家發言。

周承志 教授：

隐球菌合并肺癌，最常見的情況是，肺癌治療過程中合并隐球菌感染，在腫瘤化療或其他治療過程中，免疫力下降，容易合并隐球菌感染。第二種情況是，兩個同時出現，常見于外科，早期發現多懷疑原發的肺癌，活檢中發現是隐球菌合并肺癌，這種需要鑒别，可能其中一些病竈并不是肺癌而是單純的隐球菌，是可以通過藥物根治的。第三種情況就是與該患者類似的，隐球菌的治療過程較長，中間病情反複，可能合并發生了肺癌。該患者僅NSE稍微偏高，且檢驗結果時高時低，腫瘤可能性不大，就算有，也是低度惡性的，考慮感染可能性大。

四、是隐球菌合并血管炎嗎？

主持人葉楓 教授：感染可誘發或繼發血管炎，如何考慮。

張清玲 教授：

疾病診斷過程中，除了橫向評估是否符合标準，縱向觀察病情變化同樣重要。該患者隐球菌感染診斷明确。臨床上部分在風濕科初始診斷血管炎的患者，治療過程中加重或反複，後面發現是病原體感染模拟了血管炎的表現。血管炎分原發型與繼發型血管炎，繼發血管炎就是指所謂「模拟血管炎」，指繼發于感染、腫瘤、其他結締組織病的血管炎。發熱、CRP及血沉升高等血管炎表現，亦可見于發熱。該患者影像學以單側肺受累為主，病理及其他風濕免疫檢查均不符合血管炎典型表現，暫不考慮血管炎。但是臨床上還有免疫指标陰性的血管炎，最近在研究中發現，某些EGPA患者，通過免疫熒光法、ELISA在血中均檢測不到ANCA，但在呼吸道局部痰液的增敏ANCA檢測陽性。此外，任何疾病都是環境和個體基因相互作用的結果，免疫系統現有臨床指标并不能夠全面評估患者免疫狀态，該患者TBNK、免疫球蛋白、白細胞基本正常，但發生了隐球菌感染，不排除存在免疫功能障礙，比如巨噬細胞功能異常等，但這些目前不做常規評估。

劉春麗 教授：

很多感染可誘發血管炎，如葡萄球菌、鍊球菌、結核、真菌、病毒均有諸多報道。在血管炎的診斷中，感染誘發的血管炎也是首先要排除的，一般感染誘發的血管炎，随着感染控制血管炎也相應好轉。該患者除了少量咯血外，未見全身其他部位血管炎表現，肺部亦為單一病竈，結合對治療的反應，不太考慮血管炎。

五、是合并其他特殊病原體感染嗎？

再次行纖維支氣管鏡檢查：

•氣道腔内未見異常；小探頭引導下右下肺基底段灌洗和活檢；

•肺泡灌洗液GM試驗<0.25ug/L；肺泡灌洗液隐球菌抗原：8.701ug/L；

•肺泡灌洗液TB-DNA陰性；X-pert陰性；刷檢找抗酸菌均陰性；

•細菌和真菌培養陰性

肺組織病理：

顧瑩瑩 教授解讀：

右下肺基底段的活檢，見大量淋巴細胞浸潤，夾雜漿細胞，但未見明确中性粒細胞，考慮慢性炎症性細胞浸潤，可見多個邊界清楚的肉芽腫性病竈及多核巨細胞，小血管上未見明确血管炎改變，肉芽腫病竈未見壞死表現，以類上皮細胞為主，散在多核巨細胞，周圍未見纖維組織包裹，要考慮鑒别感染與非感染性肉芽腫。該患者背景可見炎症細胞浸潤，首先考慮感染，但抗酸及六胺銀染色均為陰性。隐球菌可導緻肉芽腫性改變，但往往比較散在，以多核巨細胞為主，多核巨細胞内常可見吞噬隐球菌孢子，該患者肉芽腫比較緊密。結節病不會出現壞死，周圍可見纖維母細胞包裹，背景淋巴細胞不多，亦不會出現咯血症狀，大多數患者為體檢發現，影像學可見縱隔及雙肺淋巴結改變，該患者不符合。患者肺泡腔未見機化，肺組織未見腫瘤及血管炎改變，整體看考慮感染可能性大，重點排查分枝杆菌，增值性結核可見肉芽腫性改變，但往往可見朗格漢斯細胞，該患者以多核巨細胞為主，考慮非結核分枝杆菌感染可能性大。

如何進行臨床診斷和鑒别診斷，疑惑重重，目前的檢查結果未能明确診斷，因此行進一步檢查：CT引導下經皮肺穿刺肺組織活檢：

肺組織mNGS檢測：少量煙曲黴（序列數：4條）

肺組織病理：

肺組織病理：組織改變為慢性支氣管炎伴曲黴感染。

腎功能檢測：BUN：8.9 mmol/L，肌酐：164 umol/L，肌酐清除率：44 ml/min

修正診斷

肺曲黴病

慢性腎功能不全

先天性馬蹄腎

CKD2期

慢性乙型病毒性肝炎

蒙曉藥師解說腎功能不全患者用藥的注意事項，及抗真菌藥物選擇的原則。特别提到伏立康唑片劑的口服不受腎功能的限制。

治療方案的制定：

•伏立康唑口服200mg q12h

•予以護肝對症治療

•定期監控血藥濃度、腎功能情況

伏立康唑血藥濃度監測：

判斷标準：>0.5 ug/mL達标

治療後随訪（胸部CT）：

2021-2（停藥7個月後）複查胸部CT：

本病例的診治體會：

1、疾病明确診斷并給予針對性治療後，需要動态随訪；治療過程病竈先小後大，要注意警惕其他病原體的感染。

2、合适的組織病理活檢方式可提高臨床診斷的能力。

李靜 教授（廣東省人民醫院呼吸與危重症醫學科科主任）：

這個病例一波三折，治療過程中病情出現反複，用了氣管鏡、經皮肺穿、mNGS多種檢查方法，對如何判讀結果做了很全面的剖析，各位相關科室專家和PCCM學員的分析也很到位，是一個很好的榜樣，相信對PCCM學員會有所收獲。

趙子文 教授（廣州市第一人民醫院呼吸與危重症醫學科科主任）：

PCCM關鍵培訓學員的臨床思維。該患者年輕、肺部結節，鑒别診斷的思路是最關鍵的地方，通過放射、呼吸介入的方法最終明确診斷。一般認為，肺部孤立結節，不是肺癌就是結核，好像很簡單，實際上，年輕人中下肺的結節，這幾年常見到為免疫正常宿主的肺部真菌感染，例如隐球菌。隐球菌的診斷有點曲折，隐球菌病竈一般在外周，與肺癌有所不同，取标本比較困難。通過纖支鏡超聲探頭可以取到一部分，偏遠的外周可以用經皮肺穿刺，在這個患者身上提示我們還有一種方法就是BALF送mNGS，這3種方法可以互相補充。

田東波 教授（清遠市人民醫院呼吸與危重症醫學科科主任）：

這個病例有一個應該反思的地方，第一次支氣管鏡超聲探頭未見病竈，仍然做了取樣，出來的BALF隐球菌陽性并做了治療，當時CT最大病竈在右下肺基底段，但我們取的是背段，而且是超聲探頭下未見陰影，如果當時就針對右下肺基底段取樣說不定能更早明确診斷。第二個，當時該患者在基層醫院常規抗感染後陰影及症狀未改善，就做了一個月的抗結核治療，後續也沒有結核的證據，診斷性抗痨的指征或許需要再慎重一點，特别是在基層醫院。

李時悅 教授（廣州呼吸健康研究院 副院長）

該病例主要針對PCCM學員，主要意義在于臨床思維培養。頭尾部分并不難理解，但中間部分，在初始治療有效後，病情再次加重時如何鑒别是關鍵。一開始我們未必能明确，但在治療過程中密切跟進病情變化，不斷完善相關檢查，動态觀察以及綜合分析是臨床醫生最有力的工具。現在各專業發展迅速，除了自己專業，要跟其他相關學科多溝通，比如病理，肉芽腫改變的解讀，從表面上看報告并不能得到明确提示，但跟病理專家溝通後可以得到更多的信息。今晚PCCM學員發言積極，學員發言提到病人依從性，這也是一個關鍵，往往是造成病人失敗的原因，值得我們臨床注意。具體在病情上，也提示我們，真菌是目前感染的重點之一，尤其是南方地區多見，也是一個難點。

本文完

直播導演：劉迪；

今日頭條排版：大奔

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