來源:中央紀委國家監委網站

中央紀委國家監委網站 王珍

團隊成員在實驗前對儀器進行調試。

清醒小鼠在氣流刺激胡須下的全腦結構—功能成像。（清華大學成像與智能技術實驗室供圖）

當一段音樂響起，大腦中哪些神經元會活躍起來？又是哪些神經環路在起作用？

中風前後，腦血管中免疫細胞流量有何變化？

癫痫的病理發生機制是什麼？

……

近日，記者走進清華大學成像與智能技術實驗室，探訪如何通過顯微儀器多維度、多尺度探索大腦的奧秘。

據了解，清華大學成像與智能技術實驗室戴瓊海團隊于2018年研制出高分辨光場智能成像顯微儀器（英文簡稱RUSH）。該儀器在國際上首次實現音樂刺激下清醒小鼠全腦皮層範圍神經網絡活動的高速成像，使得上述問題在實驗動物身上得到更深一步的研究。

儀器是科學研究的“先行官”。可以說，該儀器的誕生帶來一系列連鎖反應，極大促進了腦科學的研究與發展，并有助于推動人工智能的發展。

如今，RUSH仍然是國際上視場最大、數據通量最高的介觀光學顯微儀器，它也因此被稱為“超級顯微鏡”。

1 超大體積 占用三個房間，儀器主體有一人多高

5月13日下午，在位于清華大學主樓7層的成像與智能技術實驗室裡，記者見到了這台創造了數個國際之“最”的顯微儀器，“大”是記者的第一感受。

不同于那些可以“拿起來就走”的傳統顯微鏡，這台“超級顯微鏡”包含了3000多個自主設計、國内生産的光學、機械、電子部件，僅主體部分就要單獨占用一個房間。

房間内，兩個長約2.5米、寬約1.5米的實驗台呈90度直角放置，上面分别架設着一個一人多高的黑色金屬外殼。“這是為了防止實驗過程中可能出現的光線幹擾等。”儀器研發團隊成員、清華大學自動化系副研究員範靜濤告訴記者，進行實驗時，該房間溫度、濕度、潔淨度等都有嚴格的控制标準。

掀開一側的金屬外殼，記者看到，一個實驗台上架設着顯微儀器的物鏡系統、光源系統和成像系統，另一個實驗台上架設着另外一組照明系統。

物鏡系統相當于相機的鏡頭。RUSH的物鏡體積非常大。普通光學顯微鏡的物鏡比一節一号電池略小，而RUSH的物鏡體積是普通光學顯微鏡的900倍。物鏡下是一個六足的六自由度位移台，拍攝對象就是固定在這裡。

“兩組光源系統通過數字計算可進行一系列反射、折射，為拍攝小鼠大腦照明，相當于拍攝時的燈光，确保每一個角落都能被看清。”據範靜濤介紹，得益于此，該儀器可以實現空間維度、光譜維度等多維度智能成像。

儀器中很多部件都是柔性的，研究人員可以根據實驗需求進行自由組合。

在儀器旁邊的桌子上，放置着幾台電腦。“這一台是儀器的控制系統，比如這個位移台怎麼移動、什麼時候開始拍、什麼時候停止，等等，都通過這台電腦操縱。”範靜濤指着其中一台電腦告訴記者。說罷，他又指着另一台電腦說：“這一台是顯示系統，拍攝的畫面可以在這個屏幕上實時顯示。”

然而，這個在記者眼中已覺十分龐大的主體部分卻是該儀器中最小的一塊。據介紹，RUSH整體共占了三個房間，除了顯微儀器主體外，冷卻機、數據計算和存儲平台還分别占用了一個房間。

在水冷機房，記者看到了4台冷卻機。據介紹，儀器工作時會發熱，要想持續獲得比較好的成像質量，溫度控制十分重要。“通常是控制在10攝氏度左右，靠的就是這4台冷卻機，它們通過管線與像感器相連接，借助流水帶走熱量。”範靜濤告訴記者。

水冷機房隔壁的隔音玻璃房，就是數據計算和存儲機房。這是RUSH最大的一部分，占地約50平方米。

2 超寬視場 兼顧厘米級視場和百納米分辨率，既“看得寬”又“分得清”

在生活中，一平方厘米對于我們而言，很小，隻有指甲蓋般大小。但在腦科學領域，一平方厘米卻很大，大到可以覆蓋小鼠全腦皮層，擁有成百上千億個神經元。

借助RUSH，研究人員可以看到小鼠全腦皮層範圍的單個神經元，從而揭示其神經網絡的活動規律。也就是說，該儀器既可看“點”、又可觀“面”，既可觀測細節、又可觀測系統，這奠定了RUSH視場最大介觀光學顯微儀器的國際地位。

腦是人類認識自然的“最後疆域”，揭示神經環路的活動規律是了解腦結構和高級功能的必由之路。然而，大腦有成百上千億個神經元，每個神經元又包含千餘個信息收發分支，由于觀測儀器的制約，無法獲得觀測對象的活體全腦高分辨率動态成像數據，數十年始終制約着相關研究取得重大突破。

傳統的微觀電鏡成像，可以觀測到神經細胞的精細結構，但無法實現活體觀測；宏觀功能核磁可以觀測動态腦區級功能活動，但因為分辨率不夠高，看不到神經細胞。因此，戴瓊海團隊一開始便瞄準了“介觀尺度高通量顯微儀器”這一研究方向，目标是實現超寬視場、超高分辨率、超快成像速度，要看得寬、分得清、拍得快、存得下。基于實驗動物小鼠大腦直徑1厘米、神經元結構微米級、神經活動毫秒級的特性，研發團隊将視場和分辨率目标分别設為厘米級、亞微米級。

要攻克的首要難題是解決視場與分辨率之間相互制約的固有矛盾。

“以傳統顯微鏡為例，當我們想要看得清的時候，觀測範圍勢必很小；當我們想要大視野範圍時，又要犧牲掉分辨率。”範靜濤告訴記者，導緻這種矛盾出現的原因是，現有成像儀器是在“物面和像面均為平面”的前提下進行設計的。實際上，平面物體的理想光學成像是曲面的，且視場越大，像面彎曲程度越高。為了配合平面成像傳感器，校正像面彎曲會使得周邊變“虛”。

團隊另辟蹊徑自行設計了适應像面彎曲的寬視場物鏡系統，提高了光學信息的獲取能力。這一獨創設計正是RUSH儀器能兼顧“看得寬”與“分得清”的關鍵。另一方面，通過像感器矩陣實現并行的數據采集、傳輸、存儲與重建，再融合計算照明，使得視場、分辨率、幀率、數據通量綜合指标均處于國際領先地位。

“曲面像感器陣列”是一個由多個像感器組成的矩陣，每個像感器對應視場中的不同區塊，拍攝曲面中間像中近似平面的一小部分，最終拼接成一個整體顯示出來。因其形似，而被團隊成員親切地稱為“紅燒肉”。

“一代儀器是由35個像感器組成的陣列，二代儀器升級為28個像感器陣列。”範靜濤介紹。

2017年誕生的第一代RUSH，視場大小為1厘米×1.2厘米、分辨率為800納米，每幀圖像達到1.69億像素，也就是說一幀圖像可以鋪滿24個4k電視。目前，第二代RUSH已實現了1平方厘米的視場、近400納米的分辨率，拍下的每幀圖像有3.36億像素。

3 超高數據通量 相當于一秒鐘可下載7部3G大小的電影

RUSH不僅看得寬、分得清，而且還拍得快，是國際上數據通量最高的介觀光學顯微儀器。“第二代RUSH的數據通量超過了100億像素/秒，是世界上排名第二的雙光子随機掃描顯微鏡的980多倍。”範靜濤告訴記者。100億像素/秒大概是什麼概念？“相當于一秒鐘可以下載7部3G大小的高清電影。”

如此驚人的數據通量如何“存得下”？該儀器還有一套專門的數據計算和存儲設備集群，單獨占用了一個房間。該集群分兩側排列，一側是計算單元，通過實時計算确定需要保留的數據，并将其儲存至另一側的存儲單元，供研究人員随時察看研究。記者了解到，該集群目前可存儲11000TB圖像信息。

作為目前國際上首次實現小鼠全腦皮層範圍神經活動高分辨率成像的儀器，RUSH已經完成許多創新性實驗，在生命科學、醫學等領域發揮了重要作用。

比如，借助RUSH實現清醒小鼠在氣流刺激胡須下的全腦結構和功能成像，研究大腦功能信号和腦血管舒張是否存在關系；多尺度觀察小鼠腦部免疫細胞的遷移過程，幫助醫學家等研究人體的免疫保護機理；深入探究癫痫病理發生機制；結合人工智能實現腦膠質瘤病理切片原發竈/轉移竈高通量瞬拍與分析；打造基于高通量成像的藥物篩選平台，加速藥物研制；利用RUSH開展神經網絡機制研究，為人工智能跨越發展提供新途徑……

創新仍在繼續！以RUSH為研究起點，清華大學成像與智能技術實驗室研發團隊已研制出系列儀器。

鍊接

清華大學成像與智能技術實驗室成立于2001年，專注于前沿交叉領域原始創新，主要是開展光場成像、智能技術、腦與認知科學研究，目前研制出了“兩芯一器”，“兩芯”是指光電芯片和成像芯片，“一器”就是被稱為“超級顯微鏡”的高分辨光場智能成像顯微儀器。

“超級顯微鏡”的研究背景：

2008年，該研究團隊“閉關”，埋頭看學術文章、思考、讨論，就是為了搞清楚：下一步，大家到底做什麼研究才會真的對人類有貢獻？最後他們決定方向之一是往生命科學走，因為這個世紀是生命科學的世紀。

事實上，一直以來，腦科學被視為人類理解自然界現象和人類本身的“終極疆域”，對于提升人類認知水平、腦疾病診治和人工智能技術發展具有十分重要的意義。近年來，多國紛紛宣布啟動腦科學研究，但卻缺乏有效的研究儀器——過去，腦觀測儀器主要有兩個方向：微觀儀器能看清神經元，但看不到全腦；宏觀儀器能看到全腦，但無法分辨神經元。

經過4年學習、準備，2012年，團隊進一步明确，要打造一個介觀尺度儀器，在清晰度上盡量向微觀靠近，分辨率越高越好；在視場上盡量向宏觀靠近，觀測範圍越大越好，從而為腦科學研究提供觀測工具。因為掌握了工具就等于掌握了武器，工具的突破可能帶來一系列連鎖反應。

2016年，腦科學與類腦研究被列入“十三五”規劃。在“十四五”規劃中，腦科學與類腦研究再次被列為七大科技前沿領域攻關項目之一。這也證明了該研究方向和研究取得的成果是有意義的。

“超級顯微鏡”的研發過程：

該儀器的誕生曆經很多年。2012年動議研發觀測腦皮層神經、腫瘤轉移的儀器。2013年，申請自然基金委國家重大科研儀器設備研制專項并獲得支持。設計驗證、原型驗證、元件加工、系統集成……到2017年初，第一代儀器誕生并開始進行生命科學實驗。

後來，在實驗基礎上，團隊又進行了設計優化。第二代儀器在2018年底開始進行生命科學實驗，視場大小為1厘米×1厘米，分辨率為0.396微米，每幀圖像可達3.36億像素，成像幀率30幀/秒，數據通量可以超過100億像素/秒。而同一時期，其他國家研制的儀器每秒隻能拍到千萬像素。

“超級顯微鏡”為什麼叫RUSH：

RUSH取自三個能夠描述其特性的英文詞組首字母縮寫：實時的（Real-time）、極大範圍的（Ultra-large-Scale）、高分辨率的（High-resolution）。

“超級顯微鏡”中的學科交叉：

從研發、制造，到利用儀器産出觀測成果，學科交叉合作起了非常大的作用。

該團隊裡所有人的學術背景都不一樣，有學計算機的、有學光電信息技術的、有學腦科學的，等等，而且從事儀器研究的博士生，也要考生物實驗的資格證，因為可能會需要用小鼠做實驗。

不僅如此，除清華大學外，RUSH的研制單位還包括浙江大學和中科院上海光學精密機械研究所；驗證單位包括中國人民解放軍陸軍軍醫大學（原第三軍醫大學）、華中科技大學同濟醫學院、中科院上海生命科學研究院。正是這些不同背景的科研人員不斷碰撞思維、共同合作，才推出了這一創新成果。下一步，他們将繼續探索更多創新成果，并着力推動創新成果轉化落地。

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