七彩祥雲翻譯組出品

編譯：武彧、王強、王碧成、楊德興、徐冕、周鳳高、許成、趙琨

審核：劉榮

單位：昆明醫科大學第一附屬醫院ICU

摘 要

除了腎髒和肺部，肝髒在調節酸堿平衡（ABE）中也起着重要作用。肝髒參與ABE的調節是至關重要的，因為它在乳酸代謝、尿素生成和蛋白質穩态中發揮作用。肝硬化患者發生的主要酸堿失衡是呼吸性堿中毒（RAlk）。由于這些患者存在影響ABE的其他病理生理機制，因此可能會出現其他疾病來代償或加重原發性疾病。傳統的ABE評估模式無法識别和評估肝硬化患者的潛在疾病。它的不足促進了新的理化數學模型的建立，該模型考慮了所有出現和影響ABE的已知參數。除了RAlk，在肝硬化患者中，代謝性堿中毒（由于低蛋白血症）、低鈉性代謝性酸中毒、高氯性代謝性酸中毒、乳酸酸中毒和尿素代謝引起的代謝性堿中毒也是影響ABE的一些病理生理機制。

關鍵詞：酸堿平衡/肝病/肝硬化

引言

酸堿平衡(ABE)是機體的一個重要指标，其平衡是由細胞每天的新陳代謝（内源性）以及食物的攝入(外源性)決定。機體内的酸由氫離子(H )表示，而堿則由碳酸氫根(HCO₃^-)表示。

腎髒和肺是調節機體ABE的主要器官。然而，近年來，人們越來越認識到肝髒也參與ABE的調節，且不同于腎髒和肺。探索肝髒在酸堿平衡中的作用，對于混合性ABE疾病有着重要的意義。為了了解肝病患者的ABE紊亂，下面将對ABE理論進一步闡述。

衆所周知，血清中H 及堿基的濃度通過pH表示，pH值7.4為正常值，酸中毒時pH值<7.36,堿中毒時pH值>7.44。

1.1 ABE法則

為了描述血液中ABE，基于簡單溶液（水）和混合溶液（如血液）的理化性質的數學模型經常被引用，在以下這些模型中，将簡要介紹三種主要模型。

A. 傳統的ABE固定模型是由Henderson- Hasselbalch根據酸分解的化學反應提出的

HA ↔[A^-] [H ]

考慮質量作用定律(分解常數K)，用方程表示某一時刻酸堿平衡态：

pH=pK log[A^-]/[HA]

在上述模型中，H₂CO₃被用作酸，分解後得到[H ]和自由基[HCO₃^-]，則前面的方程為：

pH=pK log[HCO₃^-]/[H₂HCO₃]

但在上式中，由于血漿中H₂CO₃濃度較小(37℃時，血液中每mmHgPaCO₂會溶解為0.03mEq/L CO₂)，因此溶解CO₂的血漿為酸性。因此，ABE的Henderson-Hassel- balch數學模型的最終方程為：

pH=pK log[HCO₃^-]/[0.03xPaCO₂]

在正常情況下，PaCO₂是40mmHg，[HCO₃^-]為24mEq/ L，pKH₂CO₃=6.1，pH=7.4。

B. ABE的第二個理化模型是由Stewart(1983)提出的，它是基于血液屬于含CO2的溶液(其他三種是：蒸餾水、強離子、弱堿)的觀點。因此，為了計算某一特定時刻血液中[H ]的濃度及pH值，建立了強離子差模型(SID)。這個術語表示所有強陽離子和所有強陰離子之間的區别。然而，因為強陰離子優于強陽離子，所以SID是負的，而SID被認為是代表淨不平衡正電荷的一個指标。根據上述模型，SID由下式計算：

SID=[Na ] [K ] [Mg² ] [Ca ]-[Cl^-]-Lactate

由上式計算的SID沒有考慮弱酸如白蛋白、磷和二氧化碳在電荷平衡中的作用，因此最佳指标為表觀SID(SIDa)，弱酸的作用是通過以下Figges方程計算活性SID (有效SID，SIDe)來表示的：

理論上，SIDa和SIDe的差值應為0(溶液中電荷的平衡)。如果沒有電平衡，則用離子間隙(SAG) [SIG = SIDa - SIDe]表示：

C. 第三個理化模型是Gilfix為了解釋和評價ABE而開發的，因為Stewart的模型不容易應用于日常臨床實踐。該模型引入了“堿剩餘”(BE)一詞，包括以下參數：i) 水(H2O)[特别是鈉(Na )(稀釋和濃縮)，ii) 氯(Cl^-)，iii) 白蛋白(Alb)，iv) 乳酸(Lactate)和v) 未測量陰離子(UMA)。BE指示的正值或負值分别表示堿化或酸化（圖1）。

圖1. ABE中離子正常值的示意圖

I.與濃縮引起的代謝性堿中毒(MAlk)相反，液體過多造成血液稀釋引起Na 濃度變化，導緻代謝性酸中毒(MAc)。BE_Na 是由這個方程計算出來的：

BE_Na = 0.3x[Na _實測-Na _正常](mEq/L)

參數0.3是由SID(正常值40mEq/L)和血清[Na ](正常值140mEq/L,Na <133mEq/L為低鈉血症)得出的結果。

ii. HCO₃^-濃度的變化，(小于22mEq /L可導緻酸中毒，大于26mEq /L可導緻堿中毒)，伴随着Cl^-濃度的逆向改變，分别導緻高氯性MAc(Cl^->109mEq /L)和低氯性MAlk的出現。BE_Cl-是由這個方程計算出來的：

BE_Cl-= Cl^-_正常-[Cl^-_實測x Na _正常/ Na _實測](mEq/L)

iii.白蛋白屬于非揮發性酸類。因此，低蛋白血症意味着酸(弱酸)的丢失，從而導緻低蛋白血症代謝性堿中毒(MAlk)的出現。BE_Alb是由這個方程計算出來的：

BE_Alb= （0.148 x pH-0.818）x（Alb_正常-Alb_實測）（mmol/L）

BE_Alb> 5mmol /l為低蛋白血症堿中毒

iv.乳酸生成增加，導緻高乳酸血症出現乳酸代謝性酸中毒(MAc)。BE_lactate是由這個方程計算出來的：

BE_lactate= Lactate_正常- Lactate實測（mmol/L）

v.BE值不僅僅與水, Na ，Cl^-，白蛋白，乳酸的變化有關，同時也受UMA(如酮類、有機酸類)的影響。BE_UMA是由這個方程計算出來的：

BE_UMA= BE_總-[BE_Na BE_Cl- BE_Alb BE_Na BE_lactate](mEq/L)

鈣、鎂、鉀、磷元素在ABE中的作用不明顯，它們的濃度與鈉、氯相比較低。BE_UMA≤-5mEq/L在臨床上認為存在未測量陰離子。

1.2 肝髒和ABE

肝髒通過四種病理生理機制參與ABE的調控：a)乳酸代謝；b)白蛋白穩态；c)酮體的生成和d)尿素的産生

a）乳酸主要在肝髒代謝（70%)，它在肝髒首先代謝為丙酮酸，然後通過糖異生作用轉化為葡萄糖。乳酸在肌肉中生成、在肝髒轉化為葡萄糖的過程被稱為Cori循環，同時産生HCO₃^-。乳酸酸中毒常見于重症監護病房(ICU)的患者，是由于組織缺氧(灌注減少)，交感神經興奮腎上腺素釋放引起血管收縮，乳酸清除減低。乳酸在肌肉蓄積，經肝髒代謝減低，堿基生産減少，出現乳酸酸中毒。

b）在正常情況下白蛋白表現為弱酸性。低蛋白血症由于生産減少(肝衰竭)或消耗增加(腎病綜合征)引起，導緻輕度MAlk，而高蛋白血症見于脫水情況下，伴有輕度MAc。

C）肝髒中脂肪(線粒體)的分解代謝，生成酮酸(β-羟基丁酸和乙酰乙酸)，分解生成H ，經小腸排出體外。酮酸的生成和代謝是一個反饋過程，pH(酸性環境)降低酮酸生産減少，相反pH值升高酮酸生成增加。正常情況下，肝髒生酮對ABE調節的影響較小。然而，在饑餓或酒精中毒的情況下，機體通過脂肪代謝産生能量，引起的嚴重的MAc。

d）每100g蛋白質可産生1mol (1000 mmol)NH₄ (弱酸性铵)。在肝髒中NH₄ 被代謝成尿素，由腎髒排出體外。NH₄ 的代謝需要消耗等量的強堿[HCO₃^-]。因此，尿素的産生是一種酸化過程，在ABE的調控中起着重要的作用。

1.3 肝病中的酸化和堿化因素

綜上所述，肝髒參與了ABE的調節。然而肝髒疾病(肝硬化、ICU患者肝硬化、急性或慢性肝衰竭伴或不伴肝硬化)會出現各種ABE紊亂。此外，由于肝損傷(腎功能衰竭引起和肝性腦病)對其他器官或系統的損害會加重已經存在的ABE紊亂。一些研究表明評價ABE紊亂的标準指标，可能無法檢測肝病中複雜的ABE紊亂。相反，使用上述理化模型可揭示肝病中潛在的ABE紊亂。接下來，我們将簡要介紹在肝病特别是肝硬化中與ABE有關的酸化和堿化因素。

1)堿化的因素

a)标準指标和理化模型都表明了，肝髒疾病中ABE紊亂是伴有明顯低碳酸血症的呼吸性堿中毒(RAlk)(圖2)。大量腹水合并肝性胸水，引起缺氧、呼吸急促、過度換氣，導緻低碳酸血症。Scheiner等報道了1例55歲肝硬化患者出現pH值增高伴低碳酸血症，提示呼吸性堿中毒，肝性腦病、腹水、呼吸困難為主要誘因。NH₄ 濃度的增加以及肝性腦病的進展都會加重肺過度通氣。Lustik的一項研究表明，孕酮和雌二醇濃度的增加(肝髒分解代謝減少)可能會刺激中樞神經系統(CNS)中的孕酮受體出現過度換氣。

圖2. 肝病患者過度換氣及呼吸性堿中毒的原因：肝性胸水、肝性腦病、孕酮和雌二醇水平升高以及肝肺綜合征和門脈性肺動脈高壓可導緻過度換氣。

b）尿素生成的減少導緻[[HCO₃^-]代謝下降出現MAlk。然而，若存在繼發性醛固酮增多症或嚴重低鉀血症，除非使用利尿劑、抗酸劑，一般不出現MAlk。

c）低蛋白血症可能是肝硬化患者發生低蛋白血症MAlk的最重要因素。白蛋白每下降1g/dL，堿基(HCO₃^-)增加3.7mEq/L。需要注意的是，在肝硬化的早期白蛋白開始減少，由于攝入蛋白質減少，影響了蛋白質和氨基酸的代謝，因此低蛋白血症是ICU患者發生MAlk的主要原因。

2) 酸化的因素

a)低鈉血症(血清Na ＜135mEq/L)是肝硬化和腹水患者常見的(>50%)電解質紊亂。低鈉血症是由于有效循環血容量減少，刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統釋放抗利尿激素，增加腎小管對水的重吸收(見于肝腎綜合征)。此外，反複穿刺治療腹水也會引起低鈉血症。稀釋型低鈉血症[自由水H₂O潴留(pH=7.00)，見于肝硬化和腹水患者]可作為酸化因子，從而導緻酸中毒，稱為低鈉性酸中毒。

b)Cl^-替代HCO₃^-(電位平衡)引起高氯血症MAc，這是肝硬化和腹水患者的另一個酸化因素。Scheiner等人報導了一例46歲的肝硬化患者，BE為負值，pH呈酸性，提示代謝性酸中毒，輸注含氯溶液後，出現高氯酸血症。在高氯性MAc患者中，糾正了ABE紊亂，即RAlk。在急性RAlk中，由于蛋白和磷（Pi）起着重要作用，調節快速(5-10min)。然而，慢性RAlk患者(需要2-3天)通過腎髒的兩種代償機制完成：1）減少排酸(腎小管泌H 減少)；2）增加HCO₃^-排出，相應Cl^-重吸收增加。

c)肝硬化患者高氯血症MAc的另一個情況多見于肝性腦病患者腹瀉（服用乳果糖的患者)引起HCO₃^-的流失、Cl^-重吸收。此外，這些酸中毒的患者表現為I型腎小管性酸中毒(不能酸化尿，pH>5.3)，這是由于遠端腎小管分泌H 和Cl^-障礙，相應的H ^-Na 的交換減少。

1.4 ABE和肝髒疾病

1.4.1 肝硬化

肝硬化患者的ABE紊亂尚不完全清楚。這是因為這些疾病涉及多個機制，引起原發性和代償性ABE紊亂。肝硬化ABE最常見的疾病是低碳酸血症的RAlk。然而，其他疾病是由于上述機制的肝功能障礙引起的，如MAc(稀釋和高氯血症)和MAlk(低蛋白血症和尿素合成減少)。ABE (MAc和MAlk)的這些紊亂(相反)的結果是平衡的，且代償期的肝硬化患者沒有pH值的變化(20%)，或者不足以被評估的微小變化。這被認為是沒有危害的ABE紊亂，盡管存在三重ABE表現（圖3）。

圖3（圖片錯誤，号内回複“酸堿”，獲取正圖）. 酸堿變化的機制與最終血液pH值表現示意圖。

對于低碳酸血症的RAlk，它主要是由于腎髒HCO₃^-排出減少，盡管并存的低血容量(有效循環血容量減少)導緻重吸收增加。值得注意的是，以肝髒疾病-肺血管擴張-血液氧合降低三聯征為特征的肝肺綜合征也是肝硬化患者ABE紊亂的重要原因。這些患者出現肺動脈内吻合(分流或瘘管)，動脈血從右至左流向靜脈網，最終導緻肺動脈高壓，随之血氣(O₂, CO₂)發生變化。

根據臨床表現和病理變化的不同，這些患者表現為:RAlk 44.83%， MAlk 14.28%， MAc 6.12%，RAc 6.12%，MAc MAlk 8.16%，pH值正常占20.7%。

1.4.2 ICU肝硬化患者

如前所述，在肝硬化中，MAlk(低蛋白血症)、MAc(稀釋和高氯血症)，與RAlk(低碳酸血症）以及其他ABE紊亂同時存在，這些紊亂/代償的結果是pH保持相對不變。然而，在ICU收治的肝硬化患者中，對ABE的造成主要影響的是乳酸(>1.9-2.0mmol/L)。乳酸的增加一方面是由于生成增加(>1500mmol/天)(組織灌注不足、缺氧，因膿毒症、高分解代謝綜合征引起細胞代謝受阻)，另一方面是由于肝髒分解代謝減少(肝功能受損、膿毒症)。相比代償期的肝硬化患者，這些患者由于乳酸增加，MAc占主導地位，BE值減少(圖4)，多器官衰竭增加了死亡率。值得注意的是，一小部分乳酸在腎髒内代謝(5%)，因此乳酸酸中毒的患者并存腎功能不全的病理改變(肝腎綜合征)。

圖4. ABE在慢性肝病患者中的應用a)代償期肝硬化ABE影響因素;b)危重肝硬化代謝性酸中毒的影響因素;c)在急性肝衰竭中，低蛋白堿中毒對乳酸酸中毒的中和作用。BE：剩餘堿；UMA：未測定陰離子

1.4.3 急性肝功能不全

大面積燒傷、急性呼吸衰竭和膿毒症可引起急性肝衰竭。在這些病例中，乳酸生成過多主要是由于急性肝功能障礙引起的(肺組織正常)。這種情況是以應激性高乳酸血症為表現(在無氧情況下，兒茶酚胺和其他細胞因子誘導的大量細胞攝取葡萄糖，即糖酵解）。在輕度急性肝損傷(I, II)中，沒有觀察到明顯的pH紊亂，因為涉及的機制(代償性和失代償性)是平衡的，而在較嚴重的階段(III, IV)乳酸酸中毒主要伴有RAlk。

2 結論

肝硬化患者伴呼吸性堿中毒(最常見)、代謝性堿中毒、代謝性酸中毒、呼吸性酸中毒和混合性酸堿平衡紊亂。傳統模式并不足以識别臨床酸堿紊亂，由于肝硬化的病理生理機制與ABE均存在可代償空間，導緻大量患者動脈血pH無明顯變化。理化模型應被用來評估特定病理情況下的酸堿平衡，在這些情況下，綜合評估潛在的ABE紊亂，有益于患者的治療。

來源：Katopodis P,Pappas EM,Katopodis KP.Acid-base abnormalities and liver dysfunction[J]. Ann Hepato,2022,27(2):100675. Doi: 10.1016/j.aohep.2022.100675.

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