文：蔡德山

傳統治療骨質疏松的藥物主要是雙膦酸鹽類，抑制骨吸收藥物雌激素、降鈣素類，增加骨形成的藥物甲狀旁腺素、維生素D等。全球許多國家已上市的抗骨質疏松藥物超過了60多種，在老年人和女性絕經後骨密度下降和骨質疏松方面發揮了重要作用。值得關注的是，随着新藥研發管線的擴展，單克隆抗體（monoclonal antibody；McAb）類藥物給骨質疏松市場增添了新的血液，從而使小分子藥物面臨着新的挑戰。

骨質疏松及補鈣市場将達260億元

市場調研顯示，随着全球消費市場質量的轉變，營養産品市場正在發生着變化，推動預防骨質疏松及礦物質市場的進一步繁榮。這也是我國“十三五”期間礦物質市場、功能性食品新的亮點。具體來說，膳食補充劑已是補充微量元素及礦物質的首選途徑，這推進了抗骨質疏松及鈣制劑市場的同步增長。

根據最新公布的數據，2015年國内抗骨質疏松及補鈣市場規模已達到220億元市場規模，其中國内醫院抗骨質疏松及鈣制劑市場為98.95億元，同比上一年增長了11.43%。2016年上半年醫院抗骨質疏松及鈣制劑市場也達到51.88億元，預測2016年國内抗骨質疏松及鈣制劑市場将達到260億元。

統計表明，國内醫院市場抗骨質疏松及補鈣市場有60個品種，主要由促進骨鈣形成藥物、雙膦酸類藥物、雌激素受體調節藥物和降鈣素類及多肽類藥物組成，主要劑型為口服片劑、膠囊劑、顆粒劑和注射劑等。

抗骨質疏松補鈣市場TOP10的品種是唑來膦酸、骨化三醇、碳酸鈣VD3、阿法骨化醇、鲑魚降鈣素、阿侖膦酸及阿侖膦酸VD3、鈉鉀鎂鈣葡葡糖、伊班膦酸、醋酸鈣、帕米膦酸；抗骨質疏松補鈣市場TOP10藥物占據了總體市場的58.55%。

唑來膦酸鈉領跑市場

2001年，FDA批準了瑞士諾華的唑來膦酸鈉，商品名Zometa，是用于惡性高鈣血症、骨質疏松和變形性骨炎治療的新一代雙膦酸鹽藥物。

臨床證明，唑來膦酸鈉是治療骨轉移有效的藥物，也是唯一被證實對除乳腺癌以外其他實體瘤有效的雙膦酸鹽。唑來膦酸鈉能抑制因破骨活性增加而導緻的骨吸收，其長效靜脈滴注液是用于發生過髋部骨折患者預防再次骨折的藥物，在預防婦女絕經後骨質疏松症、男性骨質疏松症發揮了作用。近兩年，唑來膦酸鈉在國内市場備受追捧。

2004年，諾華公司的唑來膦酸鈉粉針劑引入中國市場，商品名“擇泰”；2007年，唑來膦酸注射液也在我國進入臨床，商品名“密固達”。目前，CFDA批準了北京諾華、江蘇恒瑞、江蘇正大天晴、揚子江四川海蓉、深圳海王、吉林西點、國藥國瑞、山東新時代、成都天台山、南京制藥廠等多家企業生産唑來膦酸鈉原料藥及制劑。

數據顯示，2015年，國内重點城市樣本醫院唑來膦酸鈉用藥金額為3.99億元，同比上一年增長了7.74%，三大主要廠家諾華、正大天晴、江蘇恒瑞的市場份額分别為70.33%、14.13%、7.23%。

骨化三醇位居老二

骨化三醇由羅氏公司開發，1978年獲得FDA批準，以商品名Rocaltrol上市。骨化三醇是人體内維生素D3最重要的代謝活性産物之一，能促進腸道對鈣的吸收，緩解肌肉骨骼肌疼痛，并且調節骨質的鈣化，對于腎性骨營養不良症的形成起着關鍵作用。1992年，我國開始進口羅氏的骨化三醇軟膠囊，商品名“羅蓋全”。

2003年，青島海爾藥業的骨化三醇膠丸獲準生産，商品名“蓋三淳”。随後，美國阿博特雅培（AbbVie Corporation）的注射劑、法國高德美公司（Galderma International）的軟膏劑在國内上市。

2015年，國内重點城市樣本醫院骨化三醇用藥金額已達3.36億元，預測2016年呈現出平穩增長的态勢。青島正大海爾的蓋三淳市場占有率逐年提高，2015年樣本醫院占有率已達50%，羅氏的羅蓋全為49.21%，阿博特雅培的溉純為0.30%。

碳酸鈣VD3平民化

碳酸鈣維生素D3對成年人缺鈣所導緻的骨質疏松有較好的預防和治療作用。鈣元素在維生素D3協同作用下容易被人體吸收，從而獲得良好的補鈣效果。

碳酸鈣在我國已上市多年，CFDA現已批準了碳酸鈣維生素D3咀嚼片及顆粒劑、碳酸鈣維生素C咀嚼片、碳酸鈣重質碳酸鎂咀嚼片、牡蛎碳酸鈣咀嚼片、碳酸鈣二甲矽油咀嚼片和碳酸鈣口服混懸液等多個品種上市。

碳酸鈣維生素D3是碳酸鈣及複方制劑這一類藥物的領頭羊。2015年，國内重點城市樣本醫院碳酸鈣維生素D3銷售額為1.42億元，同比上一年增長5.84%。其主要品牌有惠氏制藥的鈣爾奇D、北京康遠制藥的朗迪、安士制藥（中山）分裝的美國小兒碳酸鈣D3顆粒、上海通用藥業的凱思立D。

阿法骨化醇進社區

阿法骨化醇具有調節人體鈣、磷的平衡作用機制，并能增加鈣和磷在腸道的吸收，降低血漿中甲狀旁腺激素水平，以及改善絕經婦女和使用激素類藥物引起骨質疏松，同時加轉化生長因子-β和胰島素樣生長因子-I合成，促進膠原和骨基質蛋白合成；調節肌肉鈣代謝，促進肌細胞分化，增強肌力，增加神經肌肉協調性，減少跌倒傾向。

作為是國内臨床應用廣泛的抗骨質疏松和骨密度低下的藥物，阿法骨化醇已進入國内許多城市社區醫院。20世紀90年代中期，國産阿法骨化醇由重慶藥友制藥開發上市。目前，我國已批準國内多家企業生産阿法骨化醇口服制劑。國内臨床使用的進口藥物有昆明貝克諾頓制藥分裝的Teva公司的阿法迪三（AlphaD3）、日本帝人公司的片劑萌格旺（Bon-One）、日本丸穗公司的膠丸龍百利（Lonpryl）、丹麥LEO Pharma公司的滴劑依安凡（Etalpha）。

2015年，國内重點城市樣本醫院阿法骨化醇銷售額為1.13億元，同比上一年增長12.61%。TOP5品牌市場占比上，中美合資昆明貝克諾頓制藥的阿法迪三為73.01%，南通華山藥業的阿法骨化醇膠丸法能為14.92%，日本帝人公司的萌格旺為3.44%，重慶藥友的立慶為2.83%，華潤雙鶴的阿法骨化醇軟膠囊為2.59%。

鲑魚降鈣素市場跌宕

降鈣素是骨形成促進劑類藥物，是人和動物甲狀腺濾泡旁細胞分泌的激素，也是鈣代謝過程中的三大調節激素之一。鲑魚降鈣素能直接作用于破骨細胞的受體，抑制破骨細胞活性，促進成骨細胞形成、轉化為正常代謝。

合成鲑降鈣素由瑞士諾華上市，商品名為Cibacalcin。國産鲑降鈣素注射劑最先由河北聯合制藥于1997年開發成功，以商品名“邦瑞得”上市；随後北京銀谷、上海第一生化、北京雙鹭、桂林南藥、青島國大等公司的産品陸續上市，主要劑型有原料藥、注射液和鼻用粉霧劑。

2015年，國内重點城市樣本醫院鲑降鈣素的銷售額為1.03億元，同比上一年下滑了6.17%，北京諾華的密蓋息占據65.87%，北京銀谷制藥的金爾力占據28.64%，其它廠家占的比重較小。

地諾單抗挑戰傳統骨質疏松市場

進入新世紀後，全球抗體類藥物表現出強勁的增長态勢。據IMS數據顯示，2015年全球抗體藥物市場規模已達到949億美元，同比上一年增長了13.65%，預計2016年将突破千億美元的市場規模。

随着單克隆抗體類生物藥物的快速推進，2010年6月1日FDA批準了安進公司的地諾單抗（Denosumab，狄諾塞麥），臨床用于處在高危骨折骨質疏松症絕經後婦女的治療，商品名Prolia。這是第一個和唯一的FDA-批準的RANK配體抑制劑，高危骨折骨質疏松症患者每6個月皮下注射一次。

随後，美國FDA批準地諾單抗新的适應症，用于預防癌症已經轉移并且損害骨質的腫瘤患者的病理性骨折、高鈣血症、骨的手術或放療、脊髓壓迫綜合症，商品名Xgeva。2013年FDA批準地諾單抗新适應症，用于手術不可切除性或手術切除可能導緻嚴重并發症的骨巨細胞瘤（GCTB）成人患者及骨骼發育成熟的青少年患者的治療，該藥也是FDA批準的首個和唯一一個GCTB治療藥物。

2014年12月FDA批準安進地諾單抗又一個适應症，用于雙磷酸鹽療法難治性由惡性腫瘤引發的高鈣血症（HCM）的治療，而且FDA已授予地諾單抗治療HCM的孤兒藥地位。

地諾單抗是一種特異性靶向核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）的完全人源化單克隆抗體（IgG2單抗），阻止RANKL和其受體物質結合，抑制破骨細胞活化和發展，減少骨吸收，增加骨密度，具有較好的安全性和有效性。地諾單抗在升高骨密度方面優于阿倫膦酸，可緩解癌症骨轉移患者的疼痛，改善患者的生活質量。

First Word數據顯示，2015年全球地諾單抗（Prolia/ Xgeva）市場為29億美元，同比上一年的24.81億美元增長了16.88%。全球地諾單抗由安進、葛蘭素史克和第一三共聯合市場開發。據美國骨質疏松症基金會（NOF）估計，美國每年因骨質疏松性骨折而産生的直接醫療費用為140億美元，到2040年将達到500億美元。

随着人口的老齡化和醫療費用的不斷增長，骨質疏松症的研究已經重新吸引了醫藥界的目光。一些新的作用靶點藥物是研發管線中的亮點，其中組織蛋白酶K 、硬化蛋白（SOST）、NF-κB 受體活化因子配體等已受到關注，新作用靶點藥物可以降解骨的有機基質，組織蛋白酶K抑制劑則可以抑制骨有機質的降解，從而提高骨密度。

— 精彩回顧 —

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