談論藥物在懷孕期間的有效性從來不是件容易的事，但最重要的是藥物的安全性，因為文獻中的數據是有限的，而且從來都不是決定性的。

在懷孕或哺乳的母親中進行的藥物試驗并不是與新藥一起進行的，因此，唯一的信息來自實驗和臨床前動物研究，而在人類中，大多數病例是由于無意的藥物接觸而觀察到的。因為隻有被認為安全的藥物可以在孕婦或哺乳期婦女中進行研究，控制性研究的數量較少，如果沒有控制性研究，報告偏倚傾向于參考負面經驗，特别是在小案例研究和病例報告中。

即使是FDA的妊娠分類，被公認為這一領域的裡程碑，在它們目前的形式往往對臨床醫生治療活動性慢性疾病患者沒有幫助。事實上，它們結合了風險評估和效益，但它們隻針對大多數基于動物數據的産品。目前，沒有要求根據人類經驗更新類别。

這對小範圍的患者來說尤其如此，比如那些患有慢性AI疾病的患者，他們的經驗更加有限。然而，對于CYS A，這一局限性可以部分規避，因為大量的移植患者的數據已經獲得，他們顯然不能中斷免疫抑制治療的假設，即使懷孕。

然而，這是一個與AI患者截然不同的類别，因為移植的女性通常經曆了多種藥物治療方案，并存在重要的共病，而風濕性疾病患者通常使用低劑量治療。因此，在移植後登記的妊娠期母胎并發症的報告應該仔細解釋。

此外，我們還必須考慮到AI疾病，尤其是aPL-陽性的 SLE，會導緻早産、IUGR、低出生體重兒等妊娠并發症。因此，很難估計産科的不良結果是否僅僅是由于潛在的AI疾病的嚴重程度，還是藥物也起了作用。

可以通過分析NPR獲得更多信息。銀屑病可能是研究CYS A對妊娠過程和新生兒健康影響的良好模型。受牛皮癬影響的患者通常缺乏潛在的全身性疾病，并且合并症較輕。伴随用藥也較不複雜，很少以多種免疫抑制藥方案為特征。

來自NPR的數據顯示，患銀屑病的婦女在懷孕期間暴露于CYS與産科并發症無關。這些觀察似乎表明，無論是移植母親還是AI母親，母親和新生兒的陰性結果可能與母親共病和多種免疫抑制藥物有關，而不是與CYS A單獨作用有關。

文獻支持這一假設：與普通産科人群相比，使用CYS A治療的患者發生率較高的唯一并發症是早産，此外，SLE患者本身也暴露于該事件，而不管采用何種治療。相反，孕婦并發症如糖尿病、妊娠高血壓和先兆子痫，這些都是最可能歸因于CYS A治療的事件，但沒有觀察到。

我們的分析表明，主要并發症的發生率不超過一般人群中觀察到的發生率，也沒有早産。 此外，CYS A治療期間最令人擔憂的不良反應之一是妊娠高血壓的發生率，低于健康妊娠記錄的發生率（4.2 vs 6-10％）。沒有妊娠糖尿病病例，這種并發症通常在6-7％的健康妊娠中發生。

我們的研究似乎證實，如果病人想要孩子或者懷孕了，停藥是不合理的。特别是對于SLE患者，妊娠本身伴随相關的激素變化，是臨床重新激活的一個危險因素。在此期間，治療降級可能會增加風險，從而惡化孕産婦和新生兒的預後。

關于哺乳期CYS A假設的考慮是完全不同的。即使CYS A可以進入母乳，但新生兒的有效濃度很少被描述，國家移植妊娠登記處在暴露的嬰兒中未發現異常。盡管在母乳中轉移的CYS A數量相對較少，而且在接觸的嬰兒中缺乏不良反應的報告，美國兒科協會不鼓勵在服藥期間母乳喂養。和其他許多情況一樣，人工配方奶粉被認為是安全有效的選擇，即使對早産兒也是如此。我們的研究對象甚至包括15年前的懷孕情況，當時的數據還隻是傳聞。迄今為止，關于哺乳期藥物相對安全性的新證據可能需要一種不同的方法。

在我們的研究中，從新生兒随訪項目中獲得的數據在出生後的第一年/第二年進行的暴露嬰兒，似乎是可靠的。在我們的隊列中，沒有迹象表明在出生時和出生後第一年暴露于感染的兒童存在過度的感染風險。在生長和大肌肉運動發育方面沒有觀察到顯著的改變。

如前所述，與胎盤自身抗體轉移有關的血清學改變在嬰兒出生後的第一年消失了，對攜帶抗體的嬰兒沒有任何影響。考慮到在兒童時期出現這種現象的相對頻率，在生命第13個月出現抗β2糖蛋白I抗體的個案并不令人驚訝。

我們關于25個孩子的認知發展從暴露懷孕的數據是回顧性收集，隻考慮母親的報告。即使不能得出任何确切的結論，到目前為止也沒有明顯異常的記錄。

總之，盡管這項研究具有回顧性性質，并且需要更大的人群來證實這些結果，但基于我們的數據，我們認為對受益患者在妊娠期應繼續進行CYS A 治療。風濕病、産科和新生兒的仔細随訪無疑是确保最佳妊娠和新生兒結局的基礎。然而，對于妊娠中暴露在CYS A外的，不需要特别的随訪計劃。

下篇完。

翻譯文獻：Rossella, Reggia, Chiara, et al. The Efficacy and Safety of Cyclosporin A in Pregnant Patients with Systemic Autoimmune Diseases[J]. American Journal of Reproductive Immunology, 2016.

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