來源：神經科學通報

Neuroscience Bulletin 2020年第2期以封面文章發表了來自四川大學華西醫院李濤教授研究組（第一作者張程程）與美國賓州州立大學等多家合作單位研究人員題為“GABAergic Abnormalities Associated with Sensorimotor Cortico- striatal Community Structural Deficits in ErbB4 Knockout Mice and First-Episode Treatment-Naive Patients with Schizophrenia ”的原創研究論文。

該文通過對精神分裂症患者及動物模型的聯合分析，揭示了精神分裂症皮層紋狀體結構異常的GABA能機制紊亂的重要性。

精神分裂症是一種嚴重的慢性緻殘性精神障礙，受遺傳和環境等多種因素影響，治療難度大，複發率高，嚴重增加了家庭和社會經濟負擔。但是，迄今為止，精神分裂症的病因、發病機制及神經生理性質改變等都尚不清楚，有必要對其開展深入研究。

既往研究提示，感覺運動-紋狀體網絡異常可能與精神分裂症的發病有關。研究組通過同步研究首發未治療精神分裂症患者和選擇性PV神經元中的ErbB4小鼠模型，排除了抗精神病藥物對大腦結構和大腦基因表達水平混雜的影響，發現大腦皮層中特定分子回路的中斷可能導緻感覺運動皮質-紋狀體結構缺陷。

圖1 與對照鼠比較，KO 小鼠軀體感覺區域，延伸到初級軀體感覺皮層上唇（S1ULP）和Barrel區域（S1BF）、次級軀體感覺皮層（S2）及尾殼核腦灰質體積顯著降低以及尾狀核、海馬區傍下托白質部分各向異性分數值顯著降低。

研究顯示，選擇性小清蛋白神經元ErbB4敲除模型小鼠存在核心軀體感覺皮層-背側紋狀體腦結構環路異常（圖1）；前脈沖抑制指标和軀體感覺區域、體感皮層上唇區域及次生體感皮層的灰質體積呈正相關。在腦神經結構網絡異常多模态生物學指标基礎上，進一步研究顯示GAD1 mRNA表達水平和軀體感覺區域、體感皮層上唇區域及次生體感皮層的灰質體積呈正相關（圖2）。結果表明異常的NRG1-ErbB4信号傳導和GABA傳遞可能是精神分裂症感覺運動-紋狀體網絡中結構異常的重要分子機制。

圖2 GAD1mRNA表達水平和S1BF、S1ULP及S2的灰質體積相關性分析

研究團隊同步對首發未用藥精神分裂症患者進行研究，發現患者存在雙側軀體感覺皮層和尾狀核灰質體積減少，右側尾狀核白質纖維的完整性下降；GABAergic通路遺傳風險分與患者軀體感覺皮層存在明顯負相關（圖3）。這一研究有助于更好地理解GABA遞質通路功能障礙在精神分裂症中的作用，并表明GABA傳遞異常可能是導緻精神分裂症皮層-背側紋狀體腦結構環路缺損的重要因素。

圖3 首發精神分裂症患者GABAergic通路多基因風險分（PRS）與初級軀體感覺皮層（S1）相關性分析

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