羰基是有機化學中的重要官能團，而利用有機金屬試劑進行酰化反應是構建酮的普遍方法。不過這些反應也存在缺點，包括反應的化學選擇性中等以及需要昂貴的催化劑。酰氯是最常見的酰化試劑，然而它們的制備條件較苛刻，這造成了官能團容忍性的降低。1998年，Fukuyama等人開創性地發現硫酯可以在钯催化劑的存在下很容易與有機鋅鹵化物發生反應（Tetrahedron Lett., 1998, 39, 3189），這使得硫酯成為一種相當有價值的酰化試劑；而更多化學家開發了過渡金屬催化的硫酯酰化試劑與有機鋅試劑的反應，使得硫酯的應用範圍進一步拓寬。

由于有機新戊酸鋅（RZnOPiv）具有良好的水氣穩定性，與各種過渡金屬催化轉化具有良好的相容性，慕尼黑大學的Paul Knochel教授課題組利用RZnOPiv進行了一系列研究，表明其是一類頗具吸引力的有機金屬試劑，尤其是在钴催化的反應中具有相當優勢。近期，他們又在Chemical Science 上報道了一種新的钴催化多種飽和及不飽和硫酯R¹C(O)SPy（1）與芳基和雜芳基新戊酸鋅R²ZnOPiv（2）的酰化反應，大範圍地得到了多功能酮3。盡管硫酯類化合物可以從相應的酰氯和硫醇較容易地獲得，但本文所用S-吡啶基硫酯1卻是用Mukaiyama方法（圖1）由相應的羧酸4在極溫和的中性條件下制備而得。

圖1. 吡啶硫酯的制備及其在酮合成中的應用。圖片來源：Chem. Sci.

作者首先篩選了硫酯與芳基新戊酸鋅的反應條件。在初步實驗中，S-（吡啶-2-基）-環己烷甲酸硫酯（1a）在不同條件下與4-甲氧基苯基新戊酸鋅（2a）反應（圖2），在沒有催化劑的情況下，酮3a的收率僅為9%。雖然钯和鎳是衆所周知的Fukuyama酰化的金屬催化劑，但作者期望使用更廉價和儲量更豐富的催化劑。結果表明，MnCl₂、CrCl₂、FeCl₂或CuCl₂都并不能令人滿意（entry 2-5），而CoCl₂則是一種良好的催化劑（entry 6）。此外，不同配體的加入可進一步提高催化劑的催化效率。經過短時間篩選，他們發現4,4'-二叔丁基-2,2'-聯吡啶（dtbbpy）的引入能以88%的分離産率得到酮3a，效果最好（entry 11）。作者使用純度為99.99%的CoCl₂，3a的收率達到86%。

圖2. 反應條件優化。圖片來源：Chem. Sci.

在S-吡啶基棕榈酸硫酯1b的制備中，棕榈酸（4b）在乙腈（0.3 M）中與2,2'-聯吡啶二硫化物（1.1 eq.）和PPh₃（1.5 eq.）回流3 h，用層析法進行快速純化，收率達98%。有機新戊酸鋅2b與硫酯1b在10% CoCl₂和10% dtbbpy存在下在THF（25 °C，4h）中反應，酮3b的收率為90%（圖3，entry 1）。基于這一實驗，作者使用了多種衍生自烷基羧酸的吡啶基硫酯與有機新戊酸鋅反應，制備了多種酮類化合物。其中，棕榈酸S-吡啶硫酯（1b）與雜環吲哚新戊酸鋅（2c）進行酰化，收率達74%。此外，由環丁烷甲酸（4c）和環己烷甲酸（4a）衍生的二級硫酯與有機新戊酸鋅進行酰化，也可以60-95%的産率得到相應的酮類化合物（3d-3g）。分别由1-金剛烷甲酸（4d）和調脂藥物吉非貝齊（4e）衍生的三級硫酯1d和1e與各種官能團化芳基新戊酸鋅反應平穩，酰化産物（3h-3k）産率為61-81%（圖3）。

圖3. 烷基羧酸硫酯底物的擴展。圖片來源：Chem. Sci.

此外，酰化反應還可以擴展到芳基和雜芳基硫酯（圖4）。（4-（乙氧基羰基）苯基）新戊酸鋅（2k）與S-吡啶基苯甲酸硫酯1f很容易發生酰化，以71％的收率得到苯酮3l。2-苯并噻吩基新戊酸鋅（2l）也可以與1f發生钴催化酰化反應，以68%産率制得酮3m。多種取代芳基硫酯和二茂鐵基衍生物都能與功能化（雜）芳基新戊酸鋅成功地反應，得到了芳基酮3n-3r，産率為81-96%。另外，以喹啉硫酯1j和4-三氟甲氧基苯基新戊酸鋅（2o）進行酰化，以68%的産率得到酮3s。

圖4. 芳基和雜芳基S-吡啶硫酯底物的擴展。圖片來源：Chem. Sci.

α-手性酮在有機合成中廣泛存在，其合成方法引起了化學家們極大的興趣。作者于是測試了這種钴催化的酰化反應在合成α-手性酮中的應用。他們在0 °C條件下使用α-手性S-吡啶基硫酯合成了幾種高立體控制的手性酮（圖5）。由N-Boc保護（S）-脯氨酸衍生的S-吡啶基硫酯1k與芳基鋅試劑2a和2b反應，分别以72%和82%的産率得到相應的α-手性酮，ee>99%。此外，從對映純（S）-布洛芬衍生的硫酯1l與官能團化芳基新戊酸鋅2p和2n反應順利，産率71-89％，并具有94-97％的ee。此外，使用光學純的S-（吡啶-2-基）-（S）-2-甲基丁酸酯，與含有酰胺基或二甲基氨基官能團的芳基新戊酸鋅2q和2r進行酰化，分别以69%和84％産率和95-98％ee 值得到α-手性酮3x和3y。

圖5. α-手性酮的合成。圖片來源：Chem. Sci.

為了深入了解反應機理，作者進行了自由基捕獲實驗。在S-吡啶基硫酯1a和烷基新戊酸鋅2a的标準反應條件下，加入了各種當量的自由基捕獲劑TEMPO。當加入10％的捕獲劑時，可觀察到酰化産物3a的産率降低了19％。當使用1.5當量的TEMPO，幾乎完全抑制了産物形成。這表明該酰化反應中可能有自由基中間體的參與。

為了證明該反應在合成中的應用潛力，作者合成了降血脂藥物非諾貝特（3z）（圖6）。4-碘苯酚（6）與2-溴-2-甲基-丙酸異丙酯（7）發生烷基化反應，以70％的收率得到了相應的碘代芳基醚8。用Mg、LiCl和Zn(OPiv)₂處理8，以72％的收率得到芳基新戊酸鋅2s。采用本文發展的钴催化酰化方法，2s和S-吡啶基硫酯1g反應，以65％的收率獲得了非諾貝特（3z）。

圖6. 非諾貝特的合成。圖片來源：Chem. Sci.

總結

慕尼黑大學的Paul Knochel教授課題組報道了一級、二級和三級烷基、苄基和（雜）芳基S-吡啶基硫酯作為溫和的酰化試劑與各種官能團化（雜）芳基新戊酸鋅的的钴催化的酰化反應。這些硫酯來源廣泛，易于制備，從而使得該酰化反應條件溫和，官能團兼容性良好，可制備各種酮，包括高立體選擇性地制備α-手性酮。這一方向在有機合成和藥物改造中具有重要應用價值。

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