腫瘤醫學論壇 2022-08-20 17:30 發表于廣東

以下文章來源于張煜醫生 ，作者張煜

帶你了解腫瘤相關知識，科普科學的腫瘤治療、相關檢查、飲食及鍛煉等内容，尤其是消化道腫瘤（腸癌和胃癌等）的治療。

腫瘤醫學論壇腫瘤醫學論壇，由中國醫學科學院腫瘤醫院孫燕院士、中山大學腫瘤醫院管忠震教授擔任學術顧問，以“共塑腫瘤醫學價值觀”為宗旨，積極倡導臨床診療理念的分享、醫學人文本質的回歸，緻力于促進中國腫瘤醫師的交流和中國腫瘤學科的發展。356篇原創内容

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化療後最容易出現的異常之一是血常規數值改變，因此需要監測血常規，不同的化療方案查血常規的頻率并不一緻，消化道腫瘤患者的雙藥化療方案通常一周複查一次即可，而有些三藥聯合的高風險化療方案可能需要每隔3-4天複查。

01簡單講解如何看血常規

血常規通常隻看4個數值（見下表）就夠了，分别是白細胞、中性粒細胞、血紅蛋白和血小闆。下表還羅列了當這4個指标異常時通過CTCAE評價嚴重程度，通常分為1-4級，分級越高，風險越高。白細胞、中性粒細胞、血小闆、貧血的CTCAE分級如下圖所示：

下圖是引用來源于原版本的圖片：

（需要注意的是，I級的下降是安全的，甚至可以繼續化療，比如白細胞3.2或者血小闆80，都可以不處理直接進行下一周期化療。警告，比如白細胞3.2，打完升白針後升至＞10然後開始化療，實際反而會導緻後續白細胞更嚴重下降，原理在最後叙述）。

當患者複查血常規，出現白細胞下降、貧血或血小闆減少時，有專門的NCCN指南來指導如何治療，現在已經是2020版本，如下圖所示，裡面有非常多的定義和知識，比較複雜，本章主要講解化療後白細胞減少的一些内容。

02化療後白細胞下降的風險及判斷

白細胞下降是最常見的化療毒副反應之一，中性粒細胞屬于白細胞中的最重要的一類，一般占比50-70%，是防止人體被感染的重要成分。中性粒細胞在細菌感染後其比例及絕對數值會出現升高，臨床經常可用來和病毒或者其它病原體感染區别。

需要注意的是，中性粒細胞數量的重要性大于白細胞，直接決定了患者的感染風險。舉例：如果一個患者白細胞3.5×109/L，接近正常，中性粒細胞隻有15%，也就是顯著下降的時候，患者的感染風險仍然明顯增加。（通常來說，隻要白細胞＞3000/mm3，中性粒細胞＞1500/mm3，感染的風險很低）

我們為什麼擔心白細胞和中性粒細胞下降，實際就是害怕出現感染，可以是細菌、病毒或者真菌。嚴重的感染可以導緻死亡，中性粒細胞下降越明顯，感染風險越升高。最嚴重的時候中性粒細胞出現極度下降，其計數低于0.5×109/L時，臨床稱為粒缺狀态。

如果粒缺後出現發熱，屬于化療急症，有精确定義，指的是中性粒細胞絕對值計數小于0.5×109/L，單次體溫＞38.3度，或者2次體溫大于38度（間隔2小時以上），如下圖所示。

粒缺合并發熱是每個腫瘤内科醫生都如臨大敵的疾病，因為有10%左右的死亡率，難以讓人接受。當然，目前預防性長效升白針的應用，可以減少粒缺合并發熱的出現（指的是化療輸液結束後24-48小時内注射預防性長效G-CSF，藥物可以緩慢釋放動員骨髓中粒細胞釋放）。

首先介紹CTCAE，本文中使用的是 5.0版本（見下圖），用來評估化療各種指标的異常以及症狀的嚴重程度，指導臨床醫生進一步處理。一般分成4級，1級隻是輕微異常降，不需處理，觀察即可，2級嚴重一些，有時需要對症處理，有時觀察，3-4級就是嚴重的不良反應，需要及時處理。總計一共有150多頁，比較複雜，因此推薦可以下載一個app，名稱叫藥研社，打開後就可以方便的查詢化療相關毒副作用的嚴重程度。

重要提示：1、即使是同一分級，風險也和患者狀态相關。當患者年齡越大，合并症越多，體力狀态越差時，會進一步加劇風險。2、結直腸癌的患者一般隻會出現1-2級中性粒細胞下降，極少出現4級，風險很低。即使出現明顯白細胞及粒細胞減少時，使用短效G-CSF可以迅速恢複。3、經常出現風險的是肺癌患者和肉瘤患者，合并使用較高劑量紫杉類化療藥物的時候，可能出現極其嚴重的粒缺合并感染，甚至緻死。紫杉類藥物是最常見的引起化療相關性死亡的藥物。

03化療後白細胞下降的處理

如果出現白細胞和中性粒減少怎麼辦？

最重要的藥物是G-CSF（Granulocyte colony-stimu1ating factor），也就是粒細胞集落刺激因子，通俗的稱呼就是升白針，分為短效G-CSF及長效G-CSF，适當的使用可以盡快恢複中性粒細胞，減少感染風險。具體建議如下：

01幾乎所有的化療引起的白細胞及中性粒細胞下降，即使不做任何治療，最終都能恢複，隻是時間長短問題。

02在白細胞隻是1級或2級下降時，通常不需要使用過G-CSF，尤其是1級。有患者曾經質疑過：我白細胞都2.5了怎麼還不處理，感染了怎麼辦？是不是庸醫？其實不是，比如有些肝硬化脾大脾亢患者，常年的白細胞隻有2×109/L，甚至還不到，難道需要每隔幾天注射短效G-CSF，肯定不需要。因為1-2級感染的風險很低，隻需要生活中盡量避免感染就足夠。

03如果白細胞下降1-2級，但醫生預測這患者會繼續中性粒細胞下降，比如應用了較強的化療方案後，那麼仍然應該積極受用短效G-CSF治療。

043-4級白細胞及中性粒細胞下降的時間越長，越容易合并感染，一旦出現，需要積極治療。

05進食很重要，營養飲食可以幫助攝入造血原料，化療後進食越差，越容易白細胞及中性粒下降明顯。

06注射短效G-CSF的前後盡量與化療藥物間隔24小時以上，否則可能會出現骨髓造血功能損傷。

07短效G-CSF有瑞白、格拉諾賽特等不同品種，一般每次使用劑量2-5ug/KG。

08長效G-CSF也有很多種，津優力、新瑞白、硫培非格司亭等，大多數人尤其腸癌患者無需使用，因為化療方案一般不強。使用情形分兩種：A：患者需要進行強烈化療方案，預判會出現明顯中性粒細胞下降風險，應當使用。B 第一次化療後檢測出現嚴重中性粒細胞下降甚至合并發熱，第2次化療後可以預防使用。注意，長效G-CSF是在化療方案結束後24-48小時使用，但一旦注射之後，至少12天以上不建議進行化療，否則可能會損傷骨髓造血功能。

09并不是注射G-CSF越多越好。患者在化療後出現中性粒細胞下降後有醫生要求連續注射3天G-CSF，一般不需要，隻要白細胞恢複至大于10×109/L，再繼續使用沒有意義。長效升白針同樣應該非常謹慎的按原則使用。

10 市面上有很多口服升白細胞藥物，需要長期服用，有療效但作用有限。信頭像、朋友圈刷屏、搞笑網絡證件、搞笑表情包。

總結：

出現白細胞及中性粒細胞下降不需要緊張，1級觀察即可，2級視情況處理，觀察或者注射短效升白針，3級及以上積極予以短效G-CSF治療，同時注意營養攝入及嚴防感染（也就是出門戴口罩，别去人多的地方，遠離發熱咳嗽人群，環境衛生幹淨整潔和不吃生冷食物等）。如果4級中性粒減少合并發熱，屬于腫瘤急症，需要盡快就診處理。

最後寫一下使用升白針後反而引起骨髓抑制加重的原理：

人體中有一種非常重要的細胞叫造血祖細胞（hematopoietic progenitor cells），血液中的白細胞是由造血祖細胞分化而來。使用短效或長效升白針後會刺激人體的造血祖細胞進入細胞增殖的S期，在這個時刻會對化療藥物非常敏感，一旦這時使用化療藥物，反而造成了造血祖細胞極易被殺傷，結果就出現更嚴重的骨髓功能損傷，表現為複查白細胞的水平更低，骨髓抑制更嚴重。

這種現象有個專有名詞描述，叫paradoxical myelosuppression，可以翻譯為适得其反的骨髓抑制，很形象，注射短效和長效升白針原本是想讓白細胞升高， 但是一打完立刻就進行化療，不光是可能無效，反而會引起更嚴重的骨髓抑制，這就叫适得其反。最直白的理解，剛打完升白針就立刻化療，患者的骨髓功能受損反而會更嚴重一些。這種做法應當盡量避免。

而在目前臨床上，短效升白針瑞白和格拉諾賽特，說明書寫着和化療間隔24小時使用，就是有醫生給患者打完的當天立刻進行靜脈化療。又比如長效升白針：津優力或新瑞白，說明書寫着要在化療結束24小時之後使用以及一旦使用，之後12-14天不能進行下一周期化療，就有醫生在化療結束當天進行長效升白針治療或打完後12天内進行下一周期化療。這些行為都是很不專業的違規行為，醫生應該改正。

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