血液學頂級雜志?作者：王亮 呂躍單位：中山大學附屬腫瘤醫院血液腫瘤科，我來為大家科普一下關于血液學頂級雜志?以下内容希望對你有幫助!

血液學頂級雜志

作者：王亮 呂躍

單位：中山大學附屬腫瘤醫院血液腫瘤科

呂躍教授，白血病首席專家，中山大學附屬腫瘤醫院血液腫瘤科主任、學科帶頭人，中山大學附屬腫瘤醫院白血病首席專家，中山大學腫瘤防治中心白血病及骨髓瘤研究治療中心主任，華南腫瘤學國家重點實驗室血液腫瘤研究室主任，中山大學血液病研究所副所長。

第58屆美國血液學年會(ASH)

一年一屆的美國血液學年會(ASH)是全世界的血液學工作者的盛會。每年的年會都會公布和發表世界各國的最新血液學進展。今年12月3-6日在美國聖地亞哥召開的第58屆美國血液學年會，是一場豐盛的學術盛宴。為了讓更多的血液學工作者能夠了解到世界各國的最新血液學進展，我們将部分最新的血液腫瘤研究進展介紹給大家，為大家的臨床工作和科學研究提供一點幫助。

1.惡性淋巴瘤

R-CHOP是老年彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的标準一線治療方案。但仍有30%的患者複發，其中70%的複發患者将在診斷後2年死亡。REMARC研究（clinicalTrials.gov NCT01122472）是一項國際、多中心、雙盲、安慰劑對照、III期研究（abstract 471），旨在評估初治DLBCL、FL3b或轉化型淋巴瘤中60-80歲患者在R-CHOP緩解後接受來那度胺（LEN）維持的獲益。在6或8療程R-CHOP21或R-CHOP14治療後達到CR或PR的患者按照CR/PR狀态和國家随機1:1分組接受2年LEN維持（25mg/d*21天，每28天）或安慰劑（PBO）治療。主要研究終點為無進展生存（PFS），次要終點為安全性、PR向CR轉化率和總體生存（OS）。診斷由中心回顧性複核。對于有合适标本的患者，GCB/NGCB使用Hans法檢驗，GCB/ABC/未分類分型由NanoString基因表達譜檢驗。該研究從2009年5月到2014年5月，共有784個患者入組，R-CHOP前入組437例，6或8療程R-CHOP後入組347例。在R-CHOP治療結束時，共計650例患者參加維持治療随機分組，495例為CR，152例為PR。中心複核發現3例SD或PD的患者參加了随機，均在LEN組。診斷時中位年齡為68歲（58-80歲），43.5%的患者超過了70歲，56%患者為男性。aaIPI在38.5%患者中不高，另外57.5%患者aaIPI較高（4%患者無數據）。正在對Hans法和NanoString法進行COO分析。

研究結果發現，在中位随訪40個月後，中位PFS（根據獨立中心影像學複核确定）在LEN組未達到，在PBO組為68個月（HR：0.708,95%CI：0.537-0.932，p=0.0135，傾向于LEN組）。在LEN組，維持治療期間18例患者（21%）從PR轉化為CR，PBO組為13例（14%）。未成熟的OS數據沒有顯示LEN組的獲益。在額外的淋巴瘤複發、第二腫瘤和安全性問題上沒有發現差異。大多數死亡發生在停止試驗用藥後，LEN組末次研究用藥後到達死亡中位時間為277天，（20-1291天），PBO組為334天（41-1594天）。在維持治療期間，LEN組和PBO組最常見的3或4級不良反應分别為中性粒細胞減少，皮疹，感染和血小闆減少。72%的LEN患者和42%的PBO患者需要接受劑量調整，由于毒性，59%的患者停止了LEN，40%的患者停止了PBO（p<0.001）。中位維持周期為LEN15個療程，PBO25個療程（p<0.001）。第二原發腫瘤在LEN組有33例，在PBO組有42例。根據研究結果研究者認為，REMARC研究分析顯示在R-CHOP有效患者中2年LEN維持顯著延長了PFS（主要終點），但OS沒發現早期顯著性影響。COO分析正在進行。這是首個研究發現使用免疫調節藥物維持治療延長一線R-CHOP治療有效的DLBCL患者PFS。

圖1.R-CHOP有效的老年彌漫大B細胞淋巴瘤患者接受來那度胺或安慰劑維持治療的無進展生存

2.急慢性白血病

酪氨酸激酶抑制劑(TKI)極大地提高了慢性髓細胞白血病(CML)患者的長期預後，主要得益于高比例患者經治療後獲得深度的分子生物學緩解。中止TKI治療的影響是關于CML治療的重要問題。實際上，在多個研究中均顯示部分獲得深度分子生物學緩解的患者可以安全成功地中止TKI治療。但是确切的可用于指導中止TKI治療的前提條件并不明确。歐洲TKI停用研究 (EURO-SKI)的目的就是明确在何種情況下停用TKI是安全的(abstract 787)。研究選擇未出現TKI治療失敗，經伊馬替尼、尼羅替尼或達沙替尼治療達到深度分子生物學緩解(BCR-ABL <0.01% ) 至少1年以上的慢性期CML患者，停用TKI治療。分子學複發被定義為在任何時間點主要分子生物學緩解缺失 (MMR, BCR-ABL <0.1% ) 。采用Kaplan-Meier 方法評估患者無主要分子生物學複發生存時間(MRFS)。分子生物學緩解的潛在預後價值經單因素和多因素方法分析，并用最小p值法确定其cut-off值。從2012年6月至2014年12月，慢性期CML患者在歐洲共屬于歐洲白血病網的11個國家進行該研究的入組。750名患者有相關分子生物學數據（按照歐洲白血病标準Cross et al, Leukemia 2012，）可供行無主要分子生物學複發生存時間分析。研究結果發現，所有入組患者中348名患者出現分子生物學複發，5名患者緩解狀态下死亡；按照意向性分析，随訪6月、12月、24月時，MRFS分别為62% (95% CI: 59% - 67%)、56% (CI: 52% - 59%)、52% (CI: 48% - 56%)。在進行評估時，大多數患者再次取得深度分子生物學緩解，重要的是無任何患者進展到進展期疾病。基于448名經伊馬替尼治療的患者建立了預後預測模型。單因素分析顯示年齡、性别、分子生物學緩解的深度（MR VS.no MR）或其他任何可變部分Sokal, EURO, EUTOS或 ELTS積分，與停用TKI後6月時的MMR狀态之間無明顯關系。伊馬替尼持續治療和停用TKI前持續MR狀态，與停用後6月時MMR狀态明顯相關 (p<0.001)。持續治療作為有利因素的OR值為1.16，意味着多給予1年的治療可能會減少停用TKI後6月時分子生物學複發的風險約16%。伊馬替尼治療時間大于或不大于5.8年患者在停藥6月時MRFS為65.5%和42.6% 。 該cut-off 值經最小P值法确定。真正的藥物經濟學研究是完全有必要的，603名患者停止治療的時間中位數為24個月，11個歐洲國家伊馬替尼每月費用為1.734-3.370 Euro不等，總共節約藥費2785萬歐元。研究者認為，采用标準的分子生物學監測方法，在大樣本CML患者中停用TKI治療是合适和安全的，可取得較高的無分子生物學複發生存率。TKI停藥前伊馬替尼治療時間不少于5.8年與更低的分子生物學複發風險有關。考慮到曆史研究如STIM1長期随訪無分子複發，CML患者口服TKI治療獲得治愈成為目前讨論的最新熱點問題。

在成人Ph染色體陽性急性淋巴細胞白血病首次分子學完全緩解後行自體或異基因造血幹細胞移植的療效比較研究方面，一項研究給了我們很多啟發。自從使用酪氨酸酶抑制劑（TKIs）後，成人Ph染色體陽性急性淋巴細胞白血病（Ph ALL）患者的近期療效及長期預後均取得了明顯的改善。但是，首次取得完全緩解（CR1）後進行異基因造血幹細胞移植（allo-SCT）仍然是标準的推薦方案。最近有研究提示：在TKIs時代，自體造血幹細胞移植（auto-SCT）療效得到了明顯改善。這個研究的目的是比較成人Ph ALL獲得首次分子學完全緩解後行自體或異基因造血幹細胞移植的療效(abstract 512)。本研究納入了2007年至2014年進行治療的569例Ph ALL，其中auto-SCT67例，同胞相合供者allo-SCT（MSD）255例，無關供者allo-SCT（URD）247例。三組的中位年齡分别為：auto-SCT67組46 (20-65)歲，MSD組41 (18-65)歲，URD組40 (18-65)歲，(p=0.002)。移植前的清髓方案均包含超大劑量化療，清髓性化療方案是基于之前進行的化療方案及全身放療情況（auto-SCT組64%，MSD-SCT組78%，URD-SCT組74%）進行選擇。所有進行auto-SCT的患者及95%allo-SCT患者均使用了TKIs。研究結果發單因素分析提示2年複發率分别為：auto-SCT組47%，MSD-SCT組28%，URD-SCT組19%，(p=0.0002)，相應的2年非複發死亡（NRM）率分别為：auto-SCT組2%，MSD-SCT組18%，URD-SCT組22%，(p=0.001)。2年無白血病生存（LFS）分别為：auto-SCT組52%，MSD-SCT組55%，URD-SCT組60%，(p=0.69)。2年總生存（OS）分别為auto-SCT組70%，MSD-SCT組70%，URD-SCT組69%，(p=0.58)。Allo-SCT組慢性移植物抗宿主病（GVHD）的發生率為43%。多因素分析提示，相對于auto-SCT組，URD-SCT組的複發風險明顯下降（風險比HR= 0.47，p=0.002），但是MSD-SCT和URD-SCT組發生NRM風險均明顯上升，MSD-SCT組HR=14.1， p=0.009，URD-SCT組HR=16.1，p=0.006。與auto-SCT組比較起來，MSD-SCT與URD-SCT組的LFS風險無統計學差異，MSD-SCT組HR=1.1，p=0.53，URD-SCT組HR=1.03，p=0.9。而在進行URD-SCT及MSD-SCT後，總的死亡風險有增加的趨勢，URD-SCT組HR=1.6，p=0.08；MSD-SCT組HR=1.5，p=0.12。此外，進行全身照射可以降低複發風險（HR=0.65，p=0.02）及提高LFS（HR=0.74，p=0.04）和OS（HR=0.67，p=0.01）。研究的結論認為，在TKIs時代，對于Ph ALL患者，在第一次取得分子學完全緩解後進行auto-SCT，MSD-SCT和URD-SCT獲得的預後相當，而且能避免GVHD的發生。這些研究結果使得auto-SCT有望成為了Ph ALL患者的治療新選擇。而未來也亟需大型前瞻性的研究來區分出哪一亞組的患者可以從allo-SCT 或aulo-SCT中獲益。無論進行哪種類型的移植，均應推薦全身照射作為清髓方案的重要組成部分。

很多研究已經證實對于不能耐受蒽環類藥物及大劑量阿糖胞苷化療的大于65歲急性髓系白血病（AML）患者，小劑量阿糖胞苷（LDAC）可以獲得不錯的療效[完全緩解（CR）/骨髓未恢複的完全緩解（CRi）率可達10-26%。 Venetoclax是一種選擇性的BCL-2抑制劑，其單藥在複發/難治AML中已被證實有效。如果與LDAC聯用，2期臨床推薦劑量為每日600 mg [ASCO 2016 (abstract 7007)]。本研究主要報告的是這個劑量（來自劑量爬升和擴展研究中給定的劑量）聯合LDAC的安全性和有效性(abstract 102)。研究入組時間為2015年12月31日到2016年3月31日，入組的是不能耐受大劑量化療的患者，ECOG評分0-2分，肝腎功能正常。排除标準：以前因為其他髓系疾病而使用過阿糖胞苷、急性早幼粒細胞白血病、有活動性的中樞神經系統白血病。Venetoclax用法：600 mg，口服，每日一次，第一周期第2-28天，後續化療周期為第1-28天。有一個5天的劑量爬坡直到venetoclax劑量達到600mg。小劑量阿糖胞苷用法：20 mg/m2，皮下，第1-10天，每28天一個周期。為了預防可能發生的腫瘤溶解綜合征（TLS），所有入組患者均需要住院治療，且在第一周期使用venetoclax前2天進行預防TLS的處理。根據NCI CTCAE 4.0版本進行毒副作用的分級。總共有20位患者入組（劑量爬坡8位，擴展研究12位）。中位年齡為74（66–87）歲。其中8位（40%）患者既往曾有血液系統疾病的病史。研究結果發現，使用venetoclax的中位時間為147.5(8-455)天。除了血細胞減少之外，比較常見的3/4級藥物毒副反應為粒缺性發熱(35%), 高血壓(20%),低磷血症(20%),其他毒副反應如食欲下降,膽紅素上升,低鈉血症,缺氧,低血壓,肺炎, 敗血症,暈厥,尿路感染,嘔吐發生率均為10%。沒有TLS發生。研究比較了第一周期第10天（venetoclax與LDAC聯用）和第一周期第18天（單用venetoclax）的藥代動力學。Venetoclax最大濃度(Cmax，µg/mL/mg)的均數±标準差分别為2.04±1.45和2.92±2.15；ROC曲線下面積(AUC24,µg*hr/mL)的均數±标準差分别為33.3±27.5和46.1±36.8。類似的，經過比較了第一周期第1天（單用LDAC）和第一周期第10天（兩藥聯用）的藥代動力學變化發現，venetoclax與LDAC聯用并沒有明顯影響LDAC藥代動力學。LDAC最大濃度(Cmax，µg/mL/mg)的均數±标準差分别為158.89±79.08和166.49±32.06；ROC曲線下面積(AUC24, µg*hr/mL)的均數±标準差分别為170.64±102.86和246.51±93.41。15位（75%）患者取得客觀緩解（OR）[CR CRi 部分緩解（PR）]，其中14位獲得CR或者CRi。這14位CR/CRi患者以前均無骨髓增殖性疾病（MPN）病史。在有骨髓細胞學複查記錄的19位患者中，16/19(84%)位患者的原始幼稚細胞降低至5%以下。所有患者1年的總生存（OS）為74.7%(95%CI=49.4–88.6)，取得客觀緩解的15位患者1年的OS為86.7%(95%CI=56.4–96.5)。研究者還根據之前是否使用過去甲基化藥物，是否合并有MPN對患者進行了分組，并分析了各組的客觀緩解率和1年OS。此外，還根據是否取得客觀緩解将患者進行了分組，其OS的Kaplan-Meier曲線見圖1。取得最佳緩解的中位時間為30（23-169）天。截止目前，14位取得CR/CRi的患者，僅有2例死亡（1位死于疾病進展，1位死于肝衰竭）。研究結論認為Venetoclax(每日600mg)聯合LDAC治療不能耐受含蒽環類藥物化療的大于65歲AML患者，毒副作用可以接受，大部分患者取得了客觀緩解，目前随訪時間未達到中位OS。取得OR患者的生存明顯好于未取得OR的患者，生存的提高被認為與venetoclax及LDAC聯用有關。後面還将報告所有患者的治療反應及長期生存的最新數據，包括後續入組擴展研究的患者數據。

3.多發性骨髓瘤

在接受過1-3線治療的複發難治多發性骨髓瘤患者中， Daratumumab、來那度胺、地塞米松聯合方案和單用來那度胺、地塞米松方案的療效如何，是個需要探讨的問題。Daratumumab是一種抗CD38 IgGκ單克隆抗體，與來那度胺、地塞米松組成聯合方案取得了良好療效。

在一項針對複發難治多發性骨髓瘤（RRMM）的三期随機對照研究中，将Daratumumab、來那度胺、地塞米松聯合方案（DRd）與來那度胺、地塞米松（Rd）單用方案進行了對比。在預先設定的中期分析中，與Rd組相比，DRd聯合方案組取得了更深更持久的緩解，且取得了更長的無病生存期（PFS）。根據之前的治療結果，研究者對這些療效數據進行了進一步亞組分析(abstract 489)。該研究對接受過至少1個治療方案的病人被随機分為接受包含或不包含Daratumumab的Rd方案治療的兩組（1:1），來那度胺：25mg 口服 第1-21天 28天為1個周期；地塞米松：40mg 口服每周1次；Daratumumab：16mg/kg 靜脈 每周1次 共8周或每2周1次共16周，之後每4周1次直至進疾病展。主要研究終點為PFS。來那度胺治療後複發的病人不符合入組條件。所有入組病人均接受過1-3線治療。

研究結果發現，中位随訪時間為13.5個月。對于研究開始前未用過來那度胺的病人，對比Rd方案組（n=219），接受DRd方案組（n=226）的病人獲得了更長的PFS（DRd組vs Rd組：中位PFS未達到vs 18.4個月；HR：0.36；95% CI：0.25-0.52；p＜0.0001），預計12個月PFS DRd組vs Rd組為83.0% vs 59.9%。DRd組 vs Rd組的ORR為96% vs 79%，≥VGPR為76% vs 47%，≥CR為44% vs 21%（所有P<0.0001）。在既往用過來那度胺的患者亞組，DRd組（n=46）和Rd組（n=45）的中位PFS均未達到（HR：0.49；95% CI：0.22-1.12；p=0.0826）；預估12個月PFS為84.1% vs 63.1%；DRd組ORR高于Rd組，但結果無統計學差異（87% vs 71%；p=0.0729）；而DRd組的≥VGPR（78% vs 38%; p=0.0001）和 ≥CR (44% vs 12%; p=0.0011)均高于Rd組。對既往未用過硼替佐米的病人（DRd, n=44; Rd, n=45），DRd組的PFS比Rd組長（中位PFS：NR vs 15.8 個月；HR：0.34；95% CI：0.13-0.86；p=0.0170），預估12個月PFS為85.4% vs 69.2%。DRd組的ORR顯著高于Rd組（98% vs 82%；p=0.0158），DRd組的 ≥VGPR（74% vs 55%；p=0.0544) 和 ≥CR（42% vs 23%；p=0.0576）也有高于Rd組的趨勢。對既往用過硼替佐米的病人（DRd, n=228; Rd, n=219），DRd組vs Rd組的中位PFS為未達到vs 18.4個月（HR：0.35；95% CI： 0.24-0.50 p<0.0001）；預估12個月PFS為82.8% vs 58.7%；ORR有顯著差異（93% vs 77%），≥VGPR（77% vs 43%）和 ≥CR（44% vs 19%）比率均有顯著差别（所有P<0.0001）。對硼替佐米耐藥的病人亞組（DRd，n=44；Rd，n=45），DRd組仍舊顯示出比Rd組更好的PFS（中位PFS：NR vs 10.3個月；HR，0.46；95% CI，0.25-0.85；p=0.0117）。預估12個月PFS為70.8% vs 44.4%。和既往用過硼替佐米的患者結果相似，對于硼替佐米耐藥亞組，DRd組ORR（92% vs 68%；p=0.0024），≥VGPR比率（75% vs 36%；p=0.0001），及≥CR比率（46% vs 13%；p=0.0003）均顯著高于Rd組。

研究結果認為對于接受過1-3線治療，接受過硼替佐米或對硼替佐米耐藥或既往未用過來那度胺的病人，DRd方案組較Rd組均顯示出更長的PFS和更高的ORR。接受過來那度胺或硼替佐米治療的病人獲得更深層緩解的比率更高。對接受過1-3線治療且接受過來那度胺治療的病人的随訪還在進行，以評估PFS。這些結果進一步明确了對RRMM病人，daratumumab聯合Rd方案獲益更多。

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