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不明原因發燒可能得了什麼病

來源：網易健康

不明原因反複發燒 可能是基因突變在“搗亂”

自1997年科學家與自身炎症性疾病的鬥争正式拉開序幕，20多年來，學界對自身炎症性疾病及其緻病基因的探索發現不斷拓展。浙江大學生命科學研究院周青團隊的最新研究，有望為此類疾病的臨床診治提供更加精準的方案。

從出生起大部分時間在醫院度過、每周總有幾天要發燒……由于基因突變使其編碼蛋白發生改變，導緻固有免疫功能失調而引起全身性炎症，加之其遺傳性特點，不少幼小生命降生後不久，就不得不忍受自身炎症性疾病的折磨。

早在20世紀初，作為自身炎症性疾病的一種，家族性地中海熱（FMF）就已見諸報端，直至1997年科學家發現其緻病基因——地中海熱基因MEFV，人類與自身炎症性疾病的鬥争才正式拉開序幕。20多年來，學界對自身炎症性疾病及其緻病基因的探索發現不斷拓展。

近日，浙江大學生命科學研究院研究員周青實驗團隊在國際頂級期刊《自然》在線刊登的學術文章中表示，通過對一位自身炎症性疾病患兒發病分子機制的解析，他們首次發現，人類受體相互作用蛋白激酶（RIPK1）變異可以導緻自身炎症性疾病，并為該患兒找到了緻病機制，有望為此類自身炎症性疾病的臨床診治提供更加精準的治療方案。

從患者體内發現基因突變位點

“很多自身炎症性疾病是一類單基因的遺傳病，已有約40種緻病基因被發現，除了周期性、反複性發燒外，還伴随皮疹、關節炎等症狀。”周青向科技日報記者解釋道，國内也有很多不明原因的發燒病例，一般被認為是感染引起的，很少與遺傳病聯系起來，所以在治療上以抗生素類藥物為主，卻并無療效。

據了解，由于自身炎症性疾病症狀涉及多系統，多種表現并不特異，患者常常因為不明原因發熱、皮疹或者關節炎等症狀往返于感染科、皮膚科、免疫科、血液科等科室，更由于對該病症的診斷手段缺乏，臨床醫生認識不足，許多患者長期被誤診或者漏診。

“我們去年收治的一位小患者，在沒有感染的情況下，反複周期性發燒，接受了全外顯子測序檢測後仍然無法确診病因，傳統的治療方法效果一直不理想。”複旦大學附屬兒科醫院王曉川主任告訴記者，他們推測孩子很可能患有自身炎症性疾病，而且發生了一個尚未被發現和闡明的新基因突變。在征得監護人同意後，醫院将患兒的基因組數據交由周青實驗室團隊重新解析。

實驗團隊發現，該患兒體内的RIPK1基因發生了突變，導緻其編碼的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位點上發生氨基酸變化，使得RIPK1無法被正常切割，這種改變破壞了RIPK1正常的激活模式，使其活性增加，在某種程度上促進了細胞的凋亡和程序性壞死。

“RIPK1蛋白是調控細胞凋亡、細胞程序性壞死以及炎症信号通路的關鍵分子，參與胚胎發育、造血系統發育以及免疫穩态維持等多種重要生物學過程，由于細胞的‘生死’平衡被打破，患兒體内炎症因子水平異常升高，并自發産生發燒等炎症表型。”周青表示，團隊還發現患兒不同種類的細胞對相同的RIPK1突變有不同的應對措施，提示人體的不同組織和細胞在相同基因型下可以表現出截然不同的表型，這一發現豐富了人類RIPK1在調節不同種類細胞死亡中的作用。

“易容”逃脫的RIPK1引發細胞死亡

此前，國際權威學術期刊曾報道過小鼠RIPK1突變會導緻胚胎期死亡、小鼠RIPK1蛋白的切割對抑制細胞凋亡和壞死起重要作用。對于人類RIPK1切割位點發生變異對控制細胞程序性死亡的重要信号通路和人類健康的影響還未有報道。

“在正常情況下，這種蛋白會被切割，不會引起炎症反應；而無法被正常切割的RIPK1蛋白會引起自身激酶活性的提高，進而導緻其介導的細胞凋亡、細胞程序性壞死增加，引起炎症因子的釋放，導緻炎症反應。”周青介紹道，正如打蛇打七寸，要切割RIPK1蛋白這根“導火線”也必須精準到切割位點。“人體RIPK1蛋白中間結構中有一個名為蛋白酶Caspase-8的切割位點，RIPK1就是在這個關鍵的‘點’被切割成為兩個短片段，不再具有激酶活性。”

據介紹，人體正常情況下，全長的和切割的RIPK1并存，不會發生健康問題。在RIPK1發生突變的病人體内，全長的RIPK1蛋白比例提高，切割的RIPK1減少了。在對緻病機制的研究中，科研人員發現患者體内的RIPK1蛋白在這個位點發生了氨基酸突變，使得原本應該被切割的它“毫發無損”，仍然處于全長蛋白狀态，就像做了個整容術，“切割機”認不出來也就無從下手。

“這種新型自身炎症性疾病的發病機制是一個惡性循環。”周青說，由于發生基因突變導緻RIPK1蛋白無法被蛋白酶精準定位切割，這樣一來，它就持續處于激活的狀态，導緻更多細胞的凋亡和壞死，細胞的凋亡與壞死可激活炎症因子的釋放，增加的炎症因子又進一步促進了細胞的死亡。

科研人員在對該患兒的血清和外周血單核細胞研究中，均發現了較高水平的炎症因子。“IL-6、TNF這些炎症因子含量都超級高，特别是病人發燒的時候。”同樣在老鼠細胞中也發現，攜帶有RIPK1該位點突變的小鼠細胞對刺激更敏感，會釋放更高水平的炎症因子，同時更趨向于細胞死亡。

“我們還得到了加拿大一個患有相似疾病表型的家系：一位35歲的婦女和她三個兒子患有不明原因的反複發燒，伴有淋巴結腫大、肝脾腫大等。全外顯子測序數據的分析結果顯示，該家系的RIPK1基因也攜帶有相同位點的突變。”周青說，團隊對兩個家系基因組的數據分析和功能實驗結果，都證明了RIPK1因為該位點的獲得功能性突變導緻了疾病。

　　讓潛藏的“罕見病”無處遁形

在這項研究中，科研人員發現炎症因子IL-6在病人體内大量表達及其引發機制，于是在臨床中建議使用針對IL-6受體的抑制劑。事實上，對于治療自身炎症疾病針對不同的炎症反應通路，已經研發出多種不同的生物抑制劑。

“如果能夠确定是哪種炎症因子或者哪條炎症信号通路引起的疾病，意味着能夠對症下藥。”周青介紹道，團隊研究進一步發現，皮膚成纖維細胞内，RIPK1、TNFR1等蛋白表達水平明顯下調，細胞内的還原性谷胱甘肽（GSH）含量高，活性氧（ROS）含量低，這些變化部分解釋了細胞對不同死亡形式的抵抗。這一現象提示，為應對RIPK1變異導緻的對多種刺激的高敏感性，患兒成纖維細胞發展出多種補償機制來維持機體穩态。

“現有的情況是，在正式治療前，臨床對自身炎症性疾病的整體認識和診斷水平還有待提升。”王曉川說，自身炎症性疾病雖因其遺傳性難以根治，但找到緻病機理對症下藥後，患者通過定期用藥也能正常工作、生活。

“當前，學界正加強對自身炎症性疾病緻病機理的探索，本次研究是首次發現細胞壞死、細胞凋亡會引起自身炎症性疾病，後續有望從更多臨床案例中推導出其他因細胞凋亡引發該病症的緻病基因，完善緻病基因的家族譜系。”周青表示。

自身炎症性疾病雖被稱為罕見病，但其實也有相對龐大的群體。周青介紹說，自己之前做的另一項腔隙性卒中和結節性多動脈炎（DADA2）病例研究，剛開始隻有9個病人，但是論文發表後，全世界又相繼發現四百多病例。“按照其基因緻病突變位點在中國人群的頻率推算，可能有将近幾十萬病人。”

“面對龐大的病人群體，探究人類遺傳病緻病基因和解析緻病機理的科研任務重大而緊急。”周青表示，在層出不窮的“基因奧秘”面前，不僅需要有頂尖的技術支持，更需要社會多方面的聯合力量，共同推動科研和臨床的發展，造福更多被自身炎症性疾病折磨的病人。

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