癌症又稱為惡性腫瘤，是一種漸進性的惡性疾病，開始于癌細胞的異常生長，進而侵蝕正常組織并可轉移擴散到身體的其他部位，嚴重危害病人的生命和健康。當前，早期有效的癌症預防與檢測能顯著增加病人的存活率，但是常用的診斷方法多為活組織切片、成像及标記物檢測等侵入性檢測方法，靈敏度低。通常在癌症發生的中晚期才能被診斷出來，往往錯過最佳的治療時期，導緻高死亡率。因而開發高特異性和高靈敏度的檢測新技術顯得尤為迫切。從治療角度看，傳統癌症治療方式有手術、化療、放療等，近來包括免疫療法、細胞療法和基因療法等新型治療手段也在迅速發展。然而，目前使用的療法治療效率較低，有一定的局限性，在取得治療效果的同時也易産生毒副作用，加劇病人的痛苦。因此，尋求高效和高生物安全性的新型治療策略成為癌症治療的熱點。

随着納米科學的迅速發展，納米技術已經被運用于生物醫藥領域，為克服癌症治療的瓶頸提供了新的解決方法。利用納米技術設計功能性生物材料用于遞送藥物，能夠顯著增加藥物的溶解度和生物利用度，增加藥物的腫瘤靶向性，同時還能提高藥物的穩定性，從而降低化療産生的毒副作用。此外，利用納米技術構建的磁性納米粒、量子點、金屬納米粒等還能潛在用于癌症診斷，顯著增強診斷的靈敏度，為癌症的早期發現和及時治療提供可能。經過多年的發展，納米醫藥技術在基礎研究和臨床應用上都取得顯著的發展。本文概述近年來納米技術在癌症預防、診斷和治療中的研究進展，并探讨其在未來的臨床應用前景及挑戰（圖1）。

圖1 本文概述内容示意

納米技術在癌症預防方面的應用

目前，癌症的發生和發展機制尚未完全明确，使得癌症的預防較為困難。随着全球首個預防宮頸癌的疫苗于 2006年被美國食品藥品監督管理局（US Food and Drug Administration, FDA）批準上市，腫瘤疫苗成為近年來預防癌症的研究重點。但是大部分在研疫苗的生物利用度較低，僅能引起微弱的免疫反應，抗癌作用效果有限。納米技術為克服這些困難提供了一個富有前景的研究方向。例如，細胞膜能夠起到僞裝藥物載體的作用，避免在機體内被快速地清除。Zhang等利用紅細胞膜包被聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA）納米粒構建了新型抗原多肽遞送系統，其能夠有效地增加細胞攝取，提高納米粒在引流淋巴結中的駐留時間。該納米疫苗可增加 CD86 的表達和炎症因子的分泌，有效預防相關黑色素瘤的産生。Roy等設計了金屬氧化納米粒作為腫瘤抗原的遞送載體，用于遞送基于巨噬細胞作用的抗腫瘤疫苗，該納米複合物通過增加CD4 細胞的免疫反應增強抗腫瘤效果，并且能夠維持巨噬細胞在促炎和抗炎兩方面的平衡。

Kong等利用表面修飾甘露糖的殼聚糖納米粒載黑色素瘤細胞溶解物構建腫瘤預防疫苗。體外實驗的研究結果表明，該納米粒能夠激發髓源性樹突狀細胞的成熟，并刺激抗原表達。此外，這種納米疫苗易被内源性的樹突細胞吞噬，從而增加毒性 T 淋巴細胞的響應，提高血清中IFN-γ和 IL-4因子水平，顯著延緩了腫瘤的産生。Moon等利用載有病人特異性抗原的脂蛋白納米圓盤，特異性地激活機體的免疫系統，産生細胞毒性 T細胞，有效識别和殺死腫瘤。同時與檢查點抑制劑聯合治療，該方法能夠産生記憶作用，當再将相同的腫瘤細胞重新移植到小鼠體内時，這些細胞能被機體的免疫系統抑制，并不産生新腫瘤。Gao等設計了一種簡約的納米疫苗，利用載有腫瘤的抗原的聚合物納米粒來對抗腫瘤，依靠疫苗激活幹擾素基因刺激因子産生免疫刺激和免疫防禦作用，抵抗多種腫瘤并産生記憶作用。為尋找更加安全和高效的抗原用于刺激免疫應答，Ma等提出了用顆粒化乳液作為疫苗佐劑，開發了一種Pickering乳液，其模拟天然抗原結構，使佐劑能與抗原呈提細胞産生 3D動态作用。該乳液能高效地裝載抗原，安全性高且穩定性好，具有優異的免疫活性，為更好地設計疫苗佐劑提供了新的思路。

納米技術在癌症診斷方面的研究

腫瘤的早期診斷對病人的存活率的提高具有舉足輕重的作用。然而，目前通常隻有當組織發生可見的病變後才能檢測出癌症，此時，往往有大量的惡性細胞已經分化和轉移。微小的轉移竈極難通過現代成像技術檢測，因而往往錯過最佳的治療時間。利用納米技術構建高度靈敏性的造影劑用于腫瘤的早期診斷是納米醫療的研究重點之一。目前，利用納米技術構建的納米造影劑可以賦予納米粒不同的造影特性，使其定位到特定組織和器官，産生強對比度，已被用于計算機斷層掃描、磁共振成像、放射性成像等方面的研究，取得顯著的進展；有助于醫療工作者更早、更加精确地檢測病變組織，制定最佳治療方案。例如，金納米粒具有優良的生物相容性及高 X射線衰減系數，通過調控金納米粒的尺寸和表面的靶向基團，增加金納米粒在疾病部位的濃集，提高成像對比度。Wang等設計制備了Cu₇S₄-Au異質結納米晶，其光熱轉換的效率可高達64.4%，顯著提高光熱效果。通過點擊化學，利用疊氮修飾的多肽将炔烴修飾的 ¹⁹F功能分子連接在Cu₇S₄-Au的表面，開發多功能納米探針，能夠有效地用于腫瘤CT/¹⁹F-MRI多模态成像指導下的光熱治療研究。

納米技術還具備使分子表面的标記物可視化的能力，從而幫助識别腫瘤所處的特定階段，并可觀測因治療誘導産生的腫瘤細胞死亡情況，使醫療工作者能觀測到傳統成像技術所看不到的細胞水平，甚至分子水平的變化。Rao 等設計了靶向原位配體的自組裝納米粒，組裝前體經靜脈注射後，能被癌症凋亡時産生的酶切斷，誘導産生特異性的組裝行為，通過這種納米粒運載不同的成像造影劑能夠檢測局部腫瘤對治療所産生的反應。在體内分子水平上追蹤體内細胞死亡情況對于精确地制定治療方案有至關重要的作用。

此外，利用納米技術構建的納米生物傳感器能在體外識别腫瘤的特異性配體，一旦産生特異性的結合後，傳感器可将生化反應轉變為可定量的光電磁信号，有效地檢測惡性腫瘤的存在、活性及濃度。納米技術能夠高通量地檢測生物靶點，增強靈敏度，降低檢測的局限性，提高整體的診斷水平。例如，Weissleder等設計了一類診斷磁共振傳感器，具有高度集成的系統，包括微流控處理電路和核磁共振探頭等，信噪比高，能有效地檢測臨床樣品中細胞、囊泡和蛋白質。Wang等構建了巨磁阻傳感器用于檢測基因突變，這種納米傳感器能通過感應局部磁場變化進行信号傳導，為同時檢測和定量 DNA 甲基化和變異提供了經濟便捷的平台。納米生物傳感器能高通量地同時分析多個樣品中的多種标記物，通過分析不同生物标記物和網絡信号的相關性篩查惡性腫瘤，顯著提高治療效果。

納米技術在癌症治療方面的研究

納米技術在癌症的手術治療中的應用

目前，手術治療是應用最廣泛、最有效的癌症治療措施。近年來，運用納米技術助力腫瘤手術治療成為新的研究方向。傳統手術治療主要以外力方式去除病變組織，會不可避免地對機體正常組織或器官造成損傷。其中，術中或術後大出血是危害病人的生命的因素之一。許多納米材料被用于構建快速高效的止血措施，顯著提高了手術治療過程中的安全性。近日，Ma等提出了一種由碳納米管和殼聚糖衍生物制備的納米複合多孔晶膠，該材料對深度創傷出血表現出優異的止血效果。此外，肉眼對微觀腫瘤的辨别度差也是手術治療效果的限制因素，人眼難以在正常組織的背景中檢測到微觀腫瘤或細胞簇。納米技術可為手術明确腫瘤邊緣，有效地标記殘留腫瘤細胞和微轉移竈，提高檢測分辨率，為判斷腫瘤切除情況提供了高效的措施。主要應用的納米技術有量子點、表面增強的拉曼散射納米粒（surface-enhanced Raman scattering，SERS）和可随腫瘤微環境及亞細胞環境激活的納米探針等。Low 等制備了一種具有實時成像功能的腫瘤特異性熒光探針，該策略主要利用葉酸作為靶頭特異性地遞送近紅外染料，準确地描繪腫瘤邊緣，使病竈可視化。納米探針顯著提高了檢測靈敏度，能指導醫生在手術切除過程中精準地切除殘留的腫瘤細胞，使病人在術後獲得更好的治愈率。

納米技術在癌症化療中的研究

化療是臨床應用最廣泛的癌症治療方法之一。但是，傳統化療藥物缺乏靶向性，容易對正常組織造成不同程度的損傷，給病人帶來極大的痛苦。化療藥物在體内易被快速清除，往往需要多次給藥，而長時間用藥易産生耐藥性，降低化療藥物的效果，從而降低病人的治愈率。因而依據酸堿度、氧化還原梯度、酶活性、乏氧程度等腫瘤微環境的特點，利用納米技術構建智能遞釋系統，特異性地在腫瘤部位釋藥，為克服這些困難提供新策略。此外，可依據腫瘤細胞表面的特異性受體，利用靶向基團修飾納米粒子，構建靶向遞釋系統，與癌細胞産生特異性的結合，濃集于腫瘤部位發揮作用，增加腫瘤的深層滲透，達到高效低毒的效果，并且可逆轉腫瘤耐藥性。Yu等發現鐵蛋白是與 TfR1受體結合後，通過腦内皮細胞轉胞吞穿過血腦屏障，使鐵蛋白富集到胞内溶酶體中降解釋放藥物。

此外，由納米材料構建的載體能同時遞送多種不同特性的藥物，使治療效果最大化。Dai等報道了一種兩親性氟脲苷-喜樹堿藥物共轭化合物，其能自組裝形成納米囊結構，具有聯合藥物輸送的作用。Huang等構建了白蛋白共載藥仿生遞送系統，同時将裝載的紫杉醇和維甲酰酚胺遞送至腦腫瘤。維甲酰酚胺能通過多種機制（如誘導細胞凋亡、抗血管生成和調控腫瘤微環境等）協同紫杉醇對腦膠質瘤進行治療，利用細胞穿膜肽進行修飾後，顯著增強了藥物的血腦屏障穿透性和滲透能力。然而，納米技術用于腫瘤化療的轉化依然任重而道遠，特别是需要開發易于工業化生産的納米制劑，完善體内外藥學評價，從而加速潛在臨床轉化。

納米技術在癌症放療中的研究

放射治療是除化療、手術外另一種臨床常用的治癌方法，又被稱為放療（radiotherapy, RT）。X射線治療是臨床上最常采用的放療方式，主要通過高能量X射線破壞快速分化的癌細胞，抑制腫瘤生長，減少對正常細胞的損傷。然而，實體瘤由于血管中的氧氣供應不足容易産生乏氧現象，導緻比正常組織高出2~3倍的放療耐受性，使得治療效果不佳。因此需要将高電離強度的放射物較精确地遞送至腫瘤組織，誘導腫瘤細胞凋亡。另一方面，放療容易造成對正常組織的損傷。此外，有些腫瘤細胞離輻射位點較遠，隻能接受到相對較弱的射線。目前，提高放療效果的方式主要有 3種，包括增強腫瘤組織的放射敏感性、逆轉輻射耐受及提高健康組織的耐受性。已有不少研究旨在尋找有效的策略去克服乏氧所導緻的放療耐受性，提高放射敏感性。利用納米技術構建的氧遞送載體就是其中之一。氟碳是一種具有高親和性的溫敏性碳氟化合物，它可以用于氧氣吸附和遞送。Liu等設計并制備了吸附全氟碳的氧化钽納米粒用來增敏放療，納米粒能夠通過氧化钽将放射的能量集中于腫瘤，吸附的全氟碳能夠持續釋放氧氣增加腫瘤氧化。納米顆粒也可作為理想的放射增敏劑，用于增效放療效果。Zhao等制備了一種具有生物降解性質的硒化铋納米材料，實現了在增敏腫瘤放療的同時，對正常組織進行了有效的放療防護。Tang等報道了一種基于“聚集誘導發光（Aggregation-induced emission，AIE）”原理構建的納米放療增敏劑（圖 2），其具有線粒體靶向功能，并通過在線粒體中誘導産生單線态氧，增加腫瘤細胞對放療的敏感性，提高治療效果。

圖 2 基于AIE特點構建的納米放療增敏劑的作用機制示意

納米技術在癌症光療中的研究

光療主要是利用非侵入性的光刺激治療外周感染和惡性腫瘤，具有可成像、低毒性、易操縱和控制釋放等特點。目前，光熱療法和光動力療法是主要的兩大治療策略。光熱療法主要利用光熱轉化材料将光能轉化為熱，殺死腫瘤細胞。與此同時，熱消融産生的原位腫瘤抗原的釋放，能有效刺激機體免疫反應，起到抑制遠端腫瘤的效果。良好的光熱劑需要滿足安全無毒、穩定及高光熱轉換效率，特别是能将組織穿透性強的近紅外光進行熱轉化。目前，許多有機或無機的近紅外納米材料已經被用于光熱治療，包括小分子染料、金納米棒、碳納米管、普魯士藍、聚合物納米粒、多肽等。然而，光熱療法易誘導腫瘤細胞産生熱休克蛋白，增加熱耐受性，降低熱療效果。因而需要設計具有高光熱轉換效率的近紅外吸收材料，在低能量的紅外照射下産生高光熱轉換效率，并通過下調熱休克蛋白的表達增加腫瘤細胞對熱敏感性。Zhou等利用多孔結構的稀土上轉換發光納米材料遞送光熱轉換材料和熱休克蛋白的 siRNA，同時沉默熱休克蛋白合成基因，提升了光熱治療的效果。Liu等制備了聚乙二醇修飾的金屬有機納米材料，并裝載熱休克蛋白抑制劑——藤黃酸。該系統能抑制耐熱相關蛋白質的表達，并通過低溫加熱導緻癌腫瘤細胞的有效凋亡。此外，光熱療法會産生細胞的炎症反應，繼而促進腫瘤生長，影響治療效果。為解決該問題，Tan等研發了一種同時具有光熱治療和抗炎作用的納米膠囊。該納米膠囊具有金納米棒光熱效應，可在近紅外光激發下導緻腫瘤消亡。其表面修飾的阿司匹林會在腫瘤環境下釋放，有效抑制因光熱治療所引發的炎症反應。

光動力療法利用特定波長的光照射光敏劑，誘導産生單線态氧或活性氧等，産生細胞毒性從而選擇性地殺死腫瘤。有機光敏劑普遍存在水溶性差、穩定性差、靶向性差等問題。在可見激發光範圍内，光源對人體的穿透性差。而納米材料作為光敏劑的載體，能有效地改善光敏劑的親水性，提高靶向性，增加納米光敏劑在腫瘤内的滞留，降低光毒性。一些納米材料如富勒烯、納米金、二氧化钛及氧化鋅納米粒等，其自身具有與光敏劑相似的腫瘤殺傷功能。此外，納米材料能被外界的能量激活，為光敏劑提供能量，擴大光敏劑在近紅外光下的吸收範圍。Liu 等将二氫卟吩 e6 藥物、小分子免疫調節劑和光敏劑共載于上轉化納米粒子中，制備多功能納米粒，經近紅外區光照射後能增強組織的穿透性。通過光動力治療來殺傷腫瘤，産生腫瘤抗原庫，在免疫調節劑的作用下，納米粒子産生更強的免疫應答。将光動力療法與 CTLA-4免疫檢測點阻斷治療聯用，産生了強有力的抗腫瘤免疫效果。

納米技術在癌症免疫療法中的研究

近年來，利用機體免疫功能對抗腫瘤的免疫療法受到極大關注。癌症疫苗、免疫檢查點阻斷、細胞過繼免疫療法等在臨床治療方面取得了顯著的成果。由生物材料構建的納米/微米載體和植入骨架等能特異性地遞送免疫激動劑，提高免疫效果，降低毒副作用通。Gu等報道了能在腫瘤局部持續降解釋放免疫檢查點抑制劑的微針透皮貼片（圖 3），增加 anti-PD-1在腫瘤微環境的駐留時間，這種方法與遊離抗體相比能夠誘導極性抑瘤免疫反應，40%的小鼠能夠存活超過40天。Mooney構建了微米尺度的棒狀介孔二氧化矽材料，并在材料表面結合腫瘤抗原，經注射後，棒狀材料會通過自組裝形成一種支架結構，吸引T細胞和B細胞等免疫細胞，形成類似于淋巴結的微環境。許多合成的生物材料自身能夠作為輔劑參與構建新型癌症疫苗。Fiering等構建了一種自組裝病毒樣納米粒，産生強大的系統性抗腫瘤免疫作用，有效地消除了肺部的轉移瘤。

圖 3 遞送免疫檢查點抑制劑的微針透皮貼片

此外，利用納米材料将免疫療法與傳統療法如化療、放療、光療等聯用，能夠增強機體的免疫響應，提高治療效果。Gu等報道了一種通過水凝膠進行局部活性氧（reactive oxygen species，ROS）響應緩釋化療藥物，并且和anti-PD-L1 抗體連用達到高效的腫瘤治療效果，并可有效控制術後腫瘤的複發。Wang等設計了一種能吸附腫瘤特異性抗原的納米顆粒，能夠被抗原呈提細胞吞噬，提高機體的免疫反應，增強了放療産生的遠端效應及與免疫檢查點聯合治療的抗癌增強效果。Liu等制備了一種刺激響應性水凝膠，主要由放射性同位素碘 I³¹标記的過氧化氫酶、免疫佐劑CpG 以及海藻酸鈉構成（圖 4）。該策略可通過較低放射性劑量摧毀原位實體瘤，并觸發機體的抗腫瘤免疫作用。與免疫檢查點抑制劑聯用後，能有效抑制腫瘤轉移和防止腫瘤複發。Lin等報道了一種基于納米有機框架的放療、放療動力療法和免疫檢查點連用的策略治療局部和全身腫瘤的治療策略。Chen等制備了一種共遞送DNA、RNA 分子佐劑和腫瘤新抗原的納米疫苗。他們通過将沉默 Stat3 基因的小發卡RNA（shRNA）和DNA CpG引入同一個微米材料中，并通過親疏水作用裝載疏水性新抗原，将複合疫苗協同遞送至抗原呈遞細胞中。與普通疫苗相比，該協同疫苗能夠刺激産生 9倍殺傷性 T細胞，形成相應的免疫記憶。Gao等通過構建高密度脂蛋白納米載體包載siRNA，再将siRNA安全遞送入腦，腫瘤細胞通過巨胞飲“營養蛋白”維持生長和生存的特征，靶向Ras激活依賴型腦膠質母細胞瘤，沉默相關基因，誘導腫瘤細胞凋亡。

圖 4 刺激響應性水凝膠用于放療與免疫療法協同作用的機制

納米技術在癌症基因療法中的研究

基因療法旨在将特定基因導入患者細胞中，以糾正或補償異常基因并可表達特定蛋白，達到治療的目的，避免化療所引起系統性毒性并克服耐受性。基因療法的發展在很大程度上依賴于納米遞送技術，金納米粒、聚合物納米粒及脂質納米粒等是基因遞送的主要載體，能有效地遞送小分子核酸，防止其在胞外被核酸酶降解，并可改善藥物分布。例如，CRISPR-Cas9是一種通過 DNA剪切技術治療多種疾病的基因療法，但是遞送效率差制約了該技術的有效應用。Jiang等報道了一種多功能的脂質包裹的金納米粒載體遞送Cas9-sgPlk-1質粒用于腫瘤治療，金納米粒内核既能夠遞送質粒，又具有光熱響應增強釋放能力，有效提高了基因遞送的效率。此外，DNA 還可以直接用于構建納米載體。Ju等報道了一種基于核酸适體sgc8c和sgc4f 的雙受體介導的 siRNA 遞送系統，形成雙鎖的結構，實現了低毒、高效的siRNA運載與特異性基因沉默，成功抑制了腫瘤生長。Zhao 等設計了自組裝 DNA“納米機器人”遞送凝血酶（圖 5）。通過将凝血酶包裹在内部空腔，隔絕外界底物，使其處于非活性狀态。當到達腫瘤相關血管時，DNA 納米機器上的适配體識别标志物并産生結構變化，使整個 DNA納米機器從管狀結構轉變為平面結構，暴露出凝血酶進而誘導栓塞，實現有效包載和智能遞送。

圖 5 DNA納米機器人的設計和表征

納米技術在癌症其他治療方法中的研究進展

目前，納米技術還被應用于射頻、磁熱和高強度超聲聚焦（high-intensity focused ultrasound, HIFU）等其他治療方法的研究中。射頻療法是在成像技術的引導下，将消融電極針準确插入腫瘤部位，利用射頻脈沖能量使腫瘤組織産生高溫，進而促使局部腫瘤組織凝固壞死。射頻療法在臨床上已經被用于多種實體瘤的治療。然而傳統射頻療法的熱傳導效率較低，加熱範圍僅限于電極附近，且缺乏腫瘤特異性，易對正常組織産生損害。經合理設計的納米材料如金納米粒、氧化鐵納米粒、量子點和碳納米材料等，可具備高熱學性質，能有效克服傳統射頻療法的局限性。Xu等将空化效應的概念應用于射頻療法中，設計并制備了一種載有薄荷醇的 PLGA納米膠囊。在持續射頻熱效應的作用下，液态薄荷醇産生氣泡，氣泡空化時産生的局部高熱和微射波能提高熱效率并增加射頻消融範圍，有助于降低射頻功率和減少治療時間，提高治療的安全性。

磁感應熱療是将磁性介質遞送至腫瘤組織，在交變磁場的作用下産生局部熱效應，導緻腫瘤細胞不可逆地死亡。近年來，磁性納米粒子介導的磁流體熱療受到了廣泛關注。經功能化修飾的超順磁性納米粒具有高生物安全性、穩定性及熱敏性，能選擇性地靶向腫瘤細胞或組織，高效地抑制殺傷腫瘤。目前，以氧化鐵為代表的磁性納米粒已經進入了臨床研究階段，具有廣闊的應用前景。Fan等報道了一種氧化鐵渦旋磁納米環，其具有優異的磁學性能和熱轉化效率。該納米制劑的吸收速率顯著高于臨床上使用的超順氧化鐵納米粒，可達到低劑量、高效的抗腫瘤效果。Bae等構建了一種鎂-γ-氧化鐵雜化超順磁納米粒,其具有極高的固有損耗功率和熱誘導特性，可在體内和體外完全殺死腫瘤，具有一定的應用前景。

HIFU主要是通過将超聲波聚集于體内腫瘤部位，促使局部産生瞬态高溫、空化效應及機械效應，在消融腫瘤細胞同時避免對正常組織造成損傷。然而，HIFU療法相對較低的治療效率和安全性限制了其在臨床中的應用。因為通常聲波的穿透性較弱，能量會随着組織深度的增加而減弱，并不能有效地殺死深層腫瘤。許多無機和有機納米顆粒可作為 HIFU療法的增敏劑，能特異性地聚集在腫瘤局部，增加腫瘤靶部位的能量沉積。例如，Shi等報道了一種裝載溫敏全氟己烷的功能化介孔二氧化矽納米膠囊。其具有高穩定性，易被組織攝取，經 HIFU激發後，全氟己烷将轉變為大量小氣泡，可在腫瘤部位發生聚集并轉變成為大氣泡，促使腫瘤發生機械性損傷，釋放自由基，提高腫瘤消融效果。

納米技術在癌症診斷治療一體化方面的研究

運用成像技術引導腫瘤切除是診療的重要應用之一，診斷納米粒能特異性地标記癌細胞，尤其是腫瘤邊界和微小轉移竈，能夠指引外科醫生有效地手術切除腫瘤。此外，納米技術能夠将特異性靶向基團、藥物及成像劑等同時遞送至病變組織，實現診斷和治療一體化，增加治療效果并減少毒副作用。目前，已有很多診療方面的納米材料被報道，如碳納米管/量子點、聚合物納米粒、無機納米粒等。Huang等設計了一種含乳糖配體的鉑兩親化合物前藥，經自組裝形成膠束或囊泡後，該鉑兩親性化合物能夠特異性地靶向肝癌細胞，兼具熒光和核磁共振的成像能力，并在激光照射後能産生顯著抗癌效果。這種具有主動靶向和成像能力的多重功能診療納米粒在精準納米醫療方面有着較大潛力。Zhou等開發了一種熱敏診療一體化遞藥系統，通過将化療藥物裝載在納米粒中，利用硫化銅包裹，實現影像指導下的抗腫瘤藥物的精準遞送，并能被腎髒代謝，減少因材料蓄積導緻的長期毒性。

Chen 等設計了一種仿生磁黑色素功能性納米粒，通過黑色素吸附放射性核素 ⁶⁴Cu，進行标記。該仿生黑色素納米粒能夠用于核磁共振成像、正電子發射計算機斷層顯像和光聲成像這 3種成像模式對腫瘤進行表征。此外，黑色素具有較好的光熱轉化效率，利用低激光照射就可以産生高效光熱治療的效果。Liu等報道了一種基于二硫化釩的功能性脂質小囊納米點，能夠實現磁共振成像、光聲成像和 CT成像于一體的多模成像，且能實現多模成像下的光熱治療，治療效果顯著；該研究組還設計了一種可降解的空心二氧化錳納米遞釋載體，實現了腫瘤微環境的響應成像，能特異性地釋放藥物并改善腫瘤乏氧環境，提高癌症治療的效果，該納米載體能有效地提高化學療法和光動力治療的協同效果，引起一系列的抗腫瘤免疫效應。與免疫檢查點阻斷方法連用後，不僅可以殺傷原發腫瘤，同時也抑制了遠端腫瘤的生長，為開發研究轉移瘤的治療方法提供了新的思路。

納米技術在癌症臨床治療上的應用

目前，納米技術的應用已經涉及到新型醫療産品研發的各個方面，包括治療、診斷、成像及醫療設備等。進入臨床前或臨床研究的納米藥物已經超過 200個，但是僅有約 10%的納米藥物成功進入一期臨床實驗。自 1995年以來，FDA批準了 50餘種納米藥物，包括脂質體、聚合物納米粒、膠束、無機納米粒及蛋白納米粒等。其中癌症治療的納米藥物（表 1）包括鹽酸阿黴素脂質體注射液、長春堿脂質體、伊立替康脂質體、醋酸亮丙瑞利、紫杉醇納米微粒制劑等。利用脂質體構建的納米藥物能增加原物在腫瘤中的富集，克服腫瘤耐藥性、提高療效并降低毒副作用。白蛋白紫杉醇（Abraxane）主要是利用白蛋白結合技術增加了載藥量，擴大了藥物的适應症且能降低了不良反應。除載藥納米粒外，磁性氧化鐵納米粒也已經用于臨床上腦膠質瘤的熱消融療法。這些納米制劑可被遞送到病竈處，并可顯著改善原藥的毒性，有效減少對正常組織的損傷。在納米技術的幫助下，未來癌症治療正朝着更加個性化的精準治療方向發展。

表 1 臨床使用的抗癌納米藥物

腫瘤納米醫學面臨的挑戰與展望

近年來，納米技術在腫瘤醫療的各個領域的潛在應用得到廣泛的關注，研究重心逐步從基礎研究轉向臨床應用的探究，取得了一些成果，也依然面臨着許多挑戰。納米醫學的安全性問題亟待進行系統性的考察，例如考察材料的生物相容性，在體内的吸收、代謝、排洩行為等。另外，關于高通透性和滞留效應（enhanced permeability and retention effect，EPR）在人體上是否存在，近年來争議突出，臨床實驗表明，EPR 效應雖然在動物實驗上效果良好，但在人體模型上效果并不顯著。納米材料與生物機體内的相互作用，特别是納米材料本身的免疫學效應與體内免疫系統的相互作用需要進一步闡明，優化納米載體的形狀、大小、表面理化性質等。此外，納米材料及其構建的納米載體在制備時需要嚴格控制條件，如何批量生産并控制納米藥物的質量是納米藥物的臨床轉化的關鍵之一。

設計新型納米制劑必須選擇更加安全的設計制備原則，選用高生物安全性、可降解的醫用生物材料制備載體。系統地考察納米材料對靶組織和非靶組織的潛在作用，提高材料的特異性、靶向性。此外，納米醫學的發展還需完善監督管理措施，對于新藥申報來說，需要規範并優化納米藥物審批的法規條例，潛在加速臨床前研究和審批過程。制定标準化的生産制備流程有助于推動納米醫學進入臨床應用。（責任編輯 田恬）

參考文獻（略）

本文作者：汪超，範親，顧臻，劉莊

作者簡介：汪超（通信作者），蘇州大學功能納米與軟物質研究院，教授，研究方向為生物材料、生物醫學工程及免疫工程與免疫治療；範親（共同第一作者），蘇州大學功能納米與軟物質研究院，博士研究生，研究方向為生物材料與腫瘤免疫治療；顧臻（通信作者），加利福尼亞大學洛杉矶分校生物工程系，教授，研究方向為蛋白質遞藥系統、生物響應材料及仿生體系；劉莊（通信作者），蘇州大學功能納米與軟物質研究院，教授，研究方向為生物材料與腫瘤納米技術。

注：本文發表于《科技導報》2018 年第22 期，敬請關注。

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