罕見病研究是基因治療的重點應用領域，後者被認為是最有可能從根本上治愈罕見病的解決方案。但從目前各大公司的研發管線來看，研究方向仍然集中于某幾種單基因遺傳病或部分病因較為明确的多基因疾病上。這一數量相比于全球已經發現的罕見病種類而言仍然非常有限。

　　其中的限制因素不僅包括科研中相關病因尚未完全揭示，同時也包括傳統基因遞送的治療方式中，基因遞送載體的容量限制和免疫原性、新型基因編輯技術本身還并未被廣泛驗證的脫靶效應、同源重組效率等因素。

　　因此，随着科研的進步，使用新型基因治療技術(編輯工具、治療基因的改造) 新型/不斷優化的基因遞送載體的組合治療，罕見病将會有非常廣泛的應用前景。

　　EvaluatePharma于今年初發布報告，預計在未來六年内，将有大約60種基因療法産品獲批。這些藥物的銷售額在2024年将達到146億美元，約占全球醫藥總收入的1.2%。

　　即使罕見病基因療法目前存在适應症有限、價格高昂以及可及性等諸多問題，這一全新療法相關技術在其他治療領域的可擴展性、療效預期以及世界各國政府監管機構的支持都使之受到了廣泛的關注，同時其未來的巨大市場也吸引了衆多的投資。

　　根據動脈網知識庫統計，2018年全球共有20家基因治療企業獲得融資，融資總額17億美元。2019年上半年，基因治療領域共有13家醫藥企業獲得融資，融資總額12億美元。

　　此外，越來越多的大型制藥公司，如諾華、百健、羅氏、輝瑞以及賽默飛、CRO公司等也正在通過并購、或與基因療法藥企深度合作的方式擴大或引入自身在基因治療的業務闆塊，通過掌握核心技術以及生産能力保證在這一賽道的競争力。

　　按照不同公司核心技術的情況，可将基因治療公司大緻分為以rAAV/慢病毒遞送系統為核心的基因遞送公司和以基因編輯技術為核心的基因編輯公司。

　　目前該領域國外代表性公司大多已實現上市或被收購，同時還有一大批公司處于不同輪次的融資階段；國内由于起步較晚，相關公司數量較少，且處于比較早期的融資階段。領域内國内外公司的融資/并購/上市情況如下表所示。

　　罕見病基因治療領域代表性公司簡介

　　來源：公開資料整理

　　基因遞送公司

　　諾華制藥

　　諾華近兩年通過合作和并購的方式不斷擴大公司在基因治療領域的布局。2018年1月，諾華與Spark Therapeutics簽訂了許可和供應協議，獲得了FDA2017年批準上市用于治療先天性黑朦的藥物LuxtuRNA在美國以外市場的開發、注冊和商業化權利。2018年4月，諾華以87億美元的價格将AveXis收購。

　　AveXis公司創立于2010年，總部位于伊利諾伊州，于2016年2月在納斯達克上市，核心技術是以AAV9為載體進行的基因治療，緻力于開發針對脊髓性肌萎縮(SMA)的新型基因療法。該公司的主打産品Zolgensma在2019年5月獲美國FDA批準。因此，諾華對AveXis的收購使之擁有了針對脊髓性肌萎縮症(SMA)兒童患者的首個且唯一基因療法。

　　AveXis融資信息

　　數據來源：crunchbase

　　2018年5月，諾華公布一系列政策，剝離了部分業務，将重點放在變革藥物上，專注于細胞及基因治療。2018年8月，歐盟批準諾華CAR-T細胞療法；2018年11月，歐盟批準諾華的Luxturna。

　　截至目前，諾華擁有全球獲批細胞/基因療法中的半數産品，成為再生醫學領域當之無愧的巨頭。公司管線中的聽力藥CGF166和治療視網膜色素病變的CPK850現已進入臨床試驗。

　　圖17.諾華基因治療研發産品管線(來源：公司官網)

　　Spark Therapeutics(羅氏子公司)

　　Spark Therapeutics成立于2013年，是一家基因治療公司，于2015年在納斯達克上市。2019年2月，羅氏以48億美元收購Spark Therapeutics，并計劃對spark therapeutics産品組合進行投資。

　　Spark Therapeutics将在羅氏集團的架構下繼續以獨立公司進行運營。

　　Spark Therapeutics融資信息

　　數據來源：crunchbase Spark首席執行官Jeffrey Marrazzo具有多年遺傳病治療領域研發經驗，公司的核心技術是AAV的基因治療，針對遺傳性視網膜病變(inherited retinal diseases IRDs)、神經退行性病變、血液系統疾病進行藥物研發。

　　公司有320多名領域内的專業員工，在菲律賓有48000立方英尺的全球最先進的cGMP工廠生産AAV載體，有6條線路來滿足超過12個臨床試驗中心的臨床試驗進行，最後組裝成藥物來滿足臨床需要。

　　2017年12月視網膜萎縮症藥物Luxturna獲美國FDA批準上市，這也是首款一次性基因治療RPE65等位基因突變的藥物。2018年11月，通過與諾華合作，Luxturna也獲得了歐盟的批準。

　　目前Spark研發管線中速度最快的兩個藥物是針對B型和A型血友病的三期臨床試驗，其中針對B型血友病的SPK-9001療法已獲得FDA授予的孤兒藥和突破性藥物資格，歐洲藥品管理局EMA也為其頒發了PRIME認定。

　　2018年7月，Spark公司達成了與輝瑞的協議，使得SPK-9001的臨床Ⅲ期以及後續監管、生産及全球商業化均由輝瑞承擔。A型血友病的發病率是B型的4倍，因而具有更加廣闊的市場。

　　針對A型血友病的SPK-8011于2018年底啟動Ⅲ期臨床試驗，如果這一基因療法成功，将幫助羅氏擴大其在A型血友病領域的影響力，進而與武田制藥、賽諾菲等形成競争。

　　Spark Therapeutics公司研發産線(來源：公司官網)

　　Nightstar Therapeutics(百健子公司)

　　Nightstar Therapeutics創立于2013年，總部位于英國，是一家基因治療方法研發商，專注于用AAV治療遺傳性視網膜疾病研究，于2018年在納斯達克上市。2019年，其全部股份被百健Biogen以8.77億美元收購。

　　Nightstar Therapeutics融資信息

　　數據來源：crunchbase

　　目前公司推出了兩款治療視網膜疾病的基因療法。主要産品NSR-REP1正處于Ⅲ期臨床階段，針對無脈絡膜症(一種罕見的視網膜疾病，目前尚無醫治手段)。

　　另一款NSR-RPGR針對色素性視網膜炎(XLRP)正處于1/2期臨床試驗階段。此外，Nightstar還擁有豐富的臨床前候選管線，包括針對Stargardt(一種常染色體隐性遺傳疾病，與ABCA4基因突變有關)的NSR-ABCA4及針對Best卵黃樣黃斑營養不良的NSR-BEST1。

　　在無脈絡膜症的市場競争中，Nightstar Therapeutics的最強競争對手Spark Therapeutics。但其相關管線仍處于臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗階段，目前看來Nightstar處于較為有利的地位。随着這兩家公司接連被Biogen和Roche收購，該治療領域已變成了Roche和Biogen兩家制藥巨頭之間的競争。

　　Nightstar Therapeutics基因治療相關管線(來源：公司官網)

　　輝瑞制藥

　　輝瑞制藥近5年來在基因治療領域的一系列收購與合作證明了公司希望成為基因治療領域領頭羊的決心。

　　早在2014年，輝瑞就與Spark Therapeutics達成戰略協議，共同開發B型血友病基因療法SPK-9001。2017年起，輝瑞與ZFN技術巨頭Sangamo針對A型血友病基因療法簽署了高達4.75億美元潛在裡程碑付款的協議，其中3億美元為SB-525開發和商業化相關的裡程碑金，其餘1.75億美元為其他A型血液病基因療法的裡程碑金。

　　此外，輝瑞還将支付此次合作所誕生産品在未來銷售額達2位數的特許權使用費。

　　2018年，輝瑞與Sangamo二度合作，收購了其旗下治療肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)的基因療法。2019年3月，輝瑞斥資6.36億美元收購法國Vivet Therapeutics公司15%的股份，共同開發一款基于新型改造的AAV載體，針對威爾遜病(WD)的基因療法VTX-801V。

　　2019年輝瑞與擁有100多種新型AAV載體技術平台的REGENXBIO公司達成研發許可協議。輝瑞可以使用REGENXBIO公司專有的AAV9載體開發基因療法，用于治療弗裡德萊西共濟失調(Fredreich’s ataxia,FA)。該疾病發病率約為1/5萬，患者表現為失去協調和平衡能力、肌肉無力、視力受損、實力和語言障礙、脊柱側凸、糖尿病和心肌病等一系列并發症。

　　同月，輝瑞宣布了一項5億美元的計劃用于在北卡桑德福擴建基因治療生産設施，加強公司在制造高度專業化、使用定制的rAAV載體以支持其基因治療研究和開發的能力。

　　Voyager Therapeutics Voyager Therapeutics成立于2013年，總部位于劍橋，華人學者高廣坪博士是聯合創始人之一。公司于2015年在納斯達克上市，2019年2月，獲得由Neurocrine制藥公司的6500萬美元戰略投資。

　　Voyager Therapeutics融資曆史

　　數據來源：crunchbase Voyager的核心技術是AAV基因治療，在載體優化工程、給藥技術以及工藝開發和生産方面均有創新，專注于為患有嚴重神經系統疾病的患者開發治療方法。

　　Voyager主打産品為VY-AADC，可以将AADC基因直接遞送至多巴胺受體所在的殼核神經元中，繞過黑質神經元，使殼核中的神經元表達AADC酶，将左旋多巴轉化為多巴胺。

　　目前Voyager向FDA提交的帕金森病創新療法VY-AADC的Ⅱ和Ⅲ期關鍵臨床試驗計劃得到了認可。如果Ⅱ期試驗結果積極，VY-AADC可直接遞交上市申請，預計其Ⅱ期臨床實驗将于2020年底完成，其他臨床前研究見下圖。

　　Voyager Therapeutics公司研發管線(來源：公司官網)

　　2018年，Voyager與艾伯維達成合作，通過AAV載體的基因療法，治療阿爾茲海默症等神經退行性疾病。2019年初，又與艾伯維達成協議，重點關注帕金森病基因治療。此外，該公司與賽諾菲Genzym、馬薩諸塞大學和MRI Interventions簽有戰略合作協議。

　　藍鳥生物(Bluebird Bio)

　　藍鳥生物創立于1992年，前稱Genetix Pharmaceuticals,Inc.于2010年9月改為現用名。公司總部位于美國馬薩諸塞州劍橋市，全職雇員479人，是一家臨床階段的生物技術公司，與2013年在納斯達克上市。

　　藍鳥生物緻力于為治療嚴重的遺傳疾病和罕見疾病開發革命性基因療法，公司核心技術是慢病毒基因治療。

　　藍鳥生物融資情況

　　數據來源：crunchbase

　　2019年6月，Bluebird Bio公司宣布歐盟委員會(EC)有條件批準其基因療法Zynteglo(以前稱為LentiGlobin)上市，治療12歲及以上患者的輸血依賴型β地中海貧血。Zynteglo是針對這一疾病的全球首款基因療法。

　　除上述的Zynteglo，公司研發管線中速度最快的還有Lenti-D，這款基因療法将正常的ABCD1基因轉入到了患者自身的幹細胞内，協助産生具有正常功能的ALDP酶。這些酶能有效地降解超長鍊脂肪酸，抑制由CALD帶來的神經退行症狀，來治療腦腎上腺腦白質營養不良。2018年5月，美國FDA已授予其突破性療法認定。

　　藍鳥生物基因療法研發管線(來源：公司官網)

　　UniQure Uniqure成立于1998年，總部設在荷蘭。2014年公司在納斯達克正式上市，它核心技術是基于AAV的基因治療，在AAV5用于遞送至腦或肝的治療産品中擁有獨家的全球權利，公司主要從事罕見病領域的基因治療。

　　Uniqure融資曆史

　　數據來源：Crunchbase

　　該公司的第一個産品是Glybera，用于脂蛋白脂酶缺乏症(LPLD)的治療。該産品于2012年10月，獲得歐盟藥物管理機構批準，但上市後受到高昂的價格和小衆市場的影響，該藥物現已退市。

　　目前公司的産品圍繞血友病、亨廷頓舞蹈症以及其他疾病。AMT-061是其在血友病和亨廷頓氏病的候選産品，使用載體的AAV5變體或血清型為載體，用于治療B型血友病，目前正在進行Ⅱ/Ⅲ臨床試驗；另一産品AMT-130，利用公司專有的miQURETM沉默技術，其載體為攜帶人工微RNA(micro-

　　RNA,miRNA)的AAV5載體，該載體專門用于沉默亨廷頓基因，用于治療亨廷頓病。FDA于2019年1月批準其IND。

　　Uniqure公司研發管線(來源：公司官網)

　　BioMarin Pharmaceutical BioMarin成立于1996年，總部位于美國加州，于1999年在納斯達克上市。BioMarin是一家全球性的制藥公司，其核心技術是AAV基因治療，專注于為患有危重的罕見的遺傳病患者提供醫療幫助。

　　公司已上市的産品涵蓋多種罕見遺傳疾病的替代療法，主要有治療Morquio A綜合征的Vimizim、治療肌無力綜合征的Firdapse、針對粘多糖貯積症VI(MPS VI)的Naglazyme、用于苯丙酮尿症(PKU)的Kuvan及用于粘多糖貯積症I(MPS I)的Aldurazyme。

　　在基因治療領域，目前主打産品是Valoctocogene Roxaparvovec(BMN270)，用于治療A型血友病，正在進行Ⅲ期臨床試驗。Valoctocogene Roxaparvovec利用AAV5向患者體内遞送人凝血因子Ⅷ功能基因，恢複人凝血因子Ⅷ的正常分泌。

　　公司計劃于2019年第四季度向美國FDA和歐洲EMA提交加速批準申請，該産品預計将成為首款進入監管審評階段的血友病基因療法。

　　2018年5月，BioMarin治療苯丙酮尿症(PKU)的酶替代療法在FDA獲批，在該治療領域，公司的一種基因療法BMN307目前正處于臨床前測試，計劃在2019年下半年提交IND。

　　BioMarin公司研發管線(來源：公司官網)

　　Orchard Therapeutics Orchard Therapeutics創立于2015年，是英國的一家生物技術公司，在美國洛杉矶設有辦事處。公司于2018年在納斯達克上市。

　　Orchard Therapeutics融資曆史

　　數據來源：Crunchbase Orchard專注于罕見疾病，聚焦于自體造血幹細胞基因療法上，核心技術是離體自體細胞幹細胞基因治療和慢病毒載體。

　　2018年，Orchard公司以19.9%的股份做交換，收購了GSK的罕見疾病基因治療産品(包括OTL-200和OTL-103)，囊括了已經EMA批準上市的體外基因治療藥物Strimvelis。目前公司管線包括對三類罕見病的藥物研發：

　　1.輸血依賴性β地中海貧血(TDBT)，該藥物在2018年已被EMA授予優先藥物資格；

　　2.原發性免疫缺陷疾病，包括ADA-SCID,WAS以及X-CGD；

　　3.遺傳性代謝疾病，如黏液多糖貯積症ⅢA型(MPS-ⅢA)和ⅢB型(MPS-ⅢB)的項目。針對MPS-ⅢA的OTL-201已進入臨床試驗階段，同時OTL-102，OTL-300也已經處于臨床試驗接近完成的狀态。

　　Orchard Therapeutics公司産品研發管線(來源：公司官網)

　　Lysogene

　　因其女兒被診斷出患有罕見的神經退行性疾病，Karen Aiach在2009年創立Lysogene，公司在2014年完成A輪融資220萬美元。2017年，在巴黎證券交易所的一次小型首次公開募股的幫助下，該公司為其GM1神經節苷脂病的基因療法進行了募資。

　　Lysogene融資曆史

　　數據來源：Crunchbase Lysogene是目前世界上唯一一家緻力于治療影響中樞神經系統病變的腦内基因療法的生物技術公司，它通過開發腺相關載體來證明向中樞神經系統安全傳遞遺傳物質方面的有效性，針對具有中樞神經系統參與和高度未滿足的醫療需求的嚴重遺傳病理學開發突破性治療。

　　公司目前的主打産品是是LYS-SAF302和攜帶人N-硫葡糖胺磺基水解酶(hSGSH)的rAAV-rh.10。通過直接注射到大腦中，産品能刺激分解硫酸乙酰肝素的酶的産生，目前适應症有用Ⅱ型粘多糖貯積症(MPSⅢA)或Sanfilippo綜合征A型，目前正準備采用其下一代基因治療配方啟動Ⅱ/Ⅲ期關鍵臨床試驗；基于AAV的GM1神經節苷脂病基因療法處于臨床前開發階段。

　　Lysogene公司研發管線(來源：公司官網)

　　2018年，Lysogene與Sarepta Therapeutics達成合作協議，前者擁有在美國和歐洲以外市場商業化LYS-SAF302的獨家權利，後者擁有在歐洲商業化LYS-SAF302的獨家權利。

　　信念醫藥科技有限公司

　　信念醫藥創立于2018年，創始人肖嘯長期從事基因治療藥物及其載體的研發及應用，特别是AAV基因載體的改進及高滴度高純度生産工藝、簡易安全高效的基因載體及直接注射技術的研發，在基因治療領域具有15年以上的研究和産業化開發經驗。

　　公司将專注于基因治療藥物及其載體的研發和産業化，A輪融資情況如下：貝瑞基因出資2,000萬元、夏爾巴一期出資4,000萬元、極創金源出資1,000萬元。

　　基因編輯公司

　　Sangamo Therapeutics Sangamo公司成立于1995年，原名Sangamo Biosciences。總部位于美國加州Richmond，于2000年公司上市。公司的核心技術是鋅指核酸酶(ZFN)基因編輯技術和ZFP-TF基因調控技術，專注于遺傳性代謝疾病、血液學疾病、中樞神經系統疾病藥物的研究。其産品SB-913是首個ZFN在體基因編輯候選産品，目前正在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中被評估用于治療粘多糖貯積症Ⅱ型(MPSⅡ，亨特綜合征)。

　　Sangamo Therapeutics融資曆史

　　數據來源：Crunchbase

　　公司憑借基因編輯領域相對而言發展最為成熟的技術及其專利，與多家藥企都開展了合作。

　　除了上文提到與輝瑞的兩次合作之外，2018年2月，Gilead旗下公司Kite與Sangamo Therapeutics宣布，兩家公司已經達成全球合作，使用Sangamo的鋅指核酸酶(ZFN)技術平台開發下一代腫瘤離體細胞治療。Sangamo将獲得1.5億美元的預付款。基于使用Sangamo技術的10多個産品的研發、監管和推廣裡程碑的實現，Sangamo有望獲得高達30.1億美元的潛在付款。

　　2018年5月，Sangamo和賽諾菲子公司Bioverativ合作開發治療鐮狀細胞病的候選體外基因療法BIVV003。同時Sangamo正與英國制藥巨頭Shire合作開發針對亨廷頓蛋白HTT的基因療法，目前該療法正在進行臨床前研究，Shire将負責包括IND申請在内的臨床開發活動。

　　Sangamo産品研發管線(來源：公司官網)

　　Editas Medicine Editas Medicine成立于2013年，總部位于美國馬薩諸塞州，創始人包括CRISPR技術開發的領軍人物、華人科學家張鋒。

　　Editas Medicine于2016年在NASDAQ上市，據招股書披露，公司擁有相關領域内的21項專利，同時還有200項專利正在申請中，其中核心專利由張鋒授權至Editas。

　　基于CRISPR/Cas9基因編輯技術平台，公司緻力于通過改變患者的緻病基因以實現相關疾病的治療。目前其管線包括眼睛、肌肉、血液疾病以及肝病、肺病和癌症多個領域。

　　Editas Medicine融資曆史

　　數據來源：Crunchbase

　　2019年7月，Editas Medicine和Allergan聯合宣布正式啟動CRISPR療法AGN-151587的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。試驗計劃招募18名Laber先天黑朦10(LCA10)患者以驗證CRISPR療法的安全性、耐受性和療效。該試驗為全球首個在人體内進行的CRISPR基因編輯試驗。

　　Editas Medicine産品管線(來源：公司官網)

　　CRISP Therapeutics CRISPR Therapeutics成立于2013年，由CRISPR技術先驅Emanuelle Charpentier創辦，總部位于瑞士，研發中心在美國馬薩諸塞州，公司于2016年上市。CRISPR Therapeutics的産品管線使用CRISPR/Cas9基因編輯技術治療血液、肌肉以及腫瘤等多種疾病。

　　CRISPR Therapeutics融資曆史

　　數據來源：Crunchbase

　　CRISPR Therapeutics研發管線(來源：公司官網)

　　CRISPR Therapeutics與Vertex于2015年簽署協議，Vertex最多可獲得6個CRISPR療法，CTX-001是第一個。雙方将對這一療法共同開發和商業化，并且平分全球的研發成本和利潤。

　　CTX-001在體外通過電穿孔的方式将CRISPR系統引入患者CD34 HSC并回輸，從而治療β-地中海貧血(TDT)和鐮狀細胞病(SCD)。2018年8月，該療法在歐洲的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗正式啟動，該臨床試驗為歐盟批準的首個由制藥公司發起的臨床試驗。

　　同年10月，FDA批準了CTX-001用于治療SCD的IND；2019年1月和4月，FDA分别授予CTX-001快速通道指定，用于治療SCD和TDT。

　　CRISPR Therapeutics還和拜爾成立的一家對半持股的合資企業Casebia Therapeutics，目前該公司已經啟動A型血友病和SCID的臨床前研究。

　　除了上述産品研發管線，CRISPR Therapeutics于2018年9月宣布與緻力于糖尿病再生醫學的ViaCyte公司達成協議，結合各自的技術開發能夠有效治愈I型糖尿病的幹細胞衍生胰島替代療法，擴展了基因編輯技術在其他自身免疫疾病上應用的可能性。

　　Intellia Therapeutics Intellia Therapeutics于2014年創辦，總部同樣位于美國馬薩諸塞州。創始人包括CRISPR先驅Jennifer Doudna，公司于2016年上市。

　　Intellia Therapeutics融資曆史

　　數據來源：Crunchbase

　　2015年1月，Intellia Therapeutics與諾華展開了一項長達五年的研發合作計劃，共同利用CRISPR研究造血幹細胞相關的疾病治療研究及CAR-T細胞治療産品，适應症包括TDT以及SCD等。2018年12月，Intellia擴大了與諾華的細胞療法合作，包括眼部幹細胞産品。

　　與諾華的合作使得Intellia擁有了獨特的脂質體納米顆粒(LNP)，将其作為體内基因編輯的遞送載體。LNP遞送及CRISPR/Cas9編輯的效率已有部分臨床前數據證明，雙方合作的SCD項目處于後期臨床前階段。

　　2016年4月，Intellia與Regeneron(再生元)公司達成了6年的合作協議，Regeneron向Intellia支付7500萬美元預付款，并同意在Intellia下一輪股權融資時投資5000萬美元。目前雙方合作的針對轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性(ATTR)研究産品處于臨床前研發階段。

　　Intellia Therapeutics研發管線(來源：公司官網)

　　博雅輯因生物科技有限公司(EdiGene)

　　博雅輯因成立于2015年，創始人為北京大學研究員魏文勝。基于體外及體内基因編輯技術相關自有專利，EdiGene擁有多條産品研發管線，包括β地中海貧血等多種遺傳性疾病及針對惡性腫瘤的通用型CAR-T療法等。

　　并且，EdiGene已建立起數千平米GMP級别基因編輯治療産品開發及實驗基地。

　　EdiGene公司簡介(來源：公司官網)

　　随着研發管線的不斷成熟，EdiGene與多家醫院及臨床醫生團隊建立了穩定的研發合作關系。

　　藥物開發方面，EdiGene擁有融合AI技術的高通量基因組篩選平台及大量基因編輯相關自主知識産權。

　　篩選平台産生的生物大數據可高效準确地為藥物及療法搜索疾病靶點，同時精準劃分用藥人群，在藥物早期開發及後期臨床研究過程中，為創新藥企提高效率、節約時間及人力成本。目前公司已進行到Pre-B輪融資。

　　博雅輯因研發管線(來源：公司官網)

　　來源: 動脈網

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