作者：愛花生

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免疫性血小闆減少症（immune thrombocytopenia，ITP）是除化療外導緻獲得性血小闆減少的最常見病因，大部分患者，包括慢性ITP患者，經傳統治療後預後良好，但有一小部分患者對治療反應差，表現為難治性ITP。

難治性ITP的定義

2009年國際ITP工作組對于難治性ITP（refractory ITP）的定義為：(1)脾切除無效或術後複發；(2)需要治療以降低臨床嚴重出血的風險；(3)确診為ITP。2016年中國專家共識再次強調必須是脾切除無效或術後複發的患者才能定義為難治性ITP。

然而目前，越來越多的患者和醫生不願意接受或推薦脾切除術，廣泛共識認為，對于任何藥物治療無效的ITP，很大可能脾切除治療也是無效的。所以也有學者提出可适當放寬診斷條件，将那些不願意接受脾切除術或者身體不能耐受手術，維持治療又無效的患者也可以診斷為難治性ITP。

最近，Oriana Miltiadous等人發表在Blood雜志的一篇綜述中，将對≥2種藥物治療無效，且對于單獨任何1種藥物無反應，血小闆計數很低（＜25x10⁹/L）且伴有出血的ITP患者歸為難治性ITP的範疇。

難治性ITP的診斷及誤診

ITP的診斷并沒有特異性診斷指标，而是一個排他性診斷，常規檢查包括全血細胞計數、外周血塗片、免疫球蛋白組合、丙肝及艾滋病病毒檢測等，而有限的常規檢查大大增加了其誤診率。其中，最常見的兩種誤診疾病為繼發性ITP及MDS，另外還包括遺傳性血小闆減少症、藥物性血小闆減少症及以血小闆減少為首發表現的骨髓衰竭。

• 繼發性ITP：例如沒有感染病史的普通變異型免疫缺陷病（CVID），無明顯淋巴結病變的自身免疫性淋巴增生綜合征(ALPS)，僅有輕度轉氨酶升高或外周血塗片非典型淋巴細胞的巨細胞病毒感染等，其治療和ITP可能有很大不同。

• 藥物性血小闆減少：多種藥物可導緻血小闆減少，但藥物性血小闆減少無法通過實驗室檢查來直接診斷，而是往往通過停藥後血小闆計數可恢複正常來确證。

• 遺傳性血小闆減少症：例如MYH9相關性疾病、Bernard-Soulier綜合征等。據估測，每10個ITP患者中就有1個是遺傳性血小闆減少症，這說明在實際臨床中，有大量的遺傳性血小闆減少症患者被誤診為ITP，進而接受了錯誤和無效的治療。

所以，當ITP患者在接受了傳統治療後效果不佳時，需要積極完善進一步檢查，包括骨髓檢查、自免全套、淋巴細胞亞群等等，若無異常發現，則需考慮進行基因檢測。

難治性ITP的治療

難治性ITP的治療主要是通過抑制自身抗體産生、減少血小闆破壞、刺激血小闆生成，來預防或減少出血事件的發生和減少治療相關毒副作用，而并非将血小闆提升至正常範圍。

主要治療藥物包括糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白、利妥昔單抗、TPO受體激動劑、Syk抑制劑以及抗CD40、抗CD40L、抗CD52等分子靶向藥物等。目前一般認為，難治性ITP必須符合對利妥昔單抗及TPO受體激動劑治療無效。

由于難治性ITP對單藥治療無效，目前多對其進行聯合用藥治療。近年來，國内外學者對難治性ITP的聯合治療進行了多項研究，如TPO受體激動劑聯合免疫抑制劑（如達那唑、環孢素、潑尼松），TPO受體激動劑聯合利妥昔單抗，地塞米松聯合利妥昔單抗，達那唑聯合全反式維甲酸，艾曲波帕、環孢素聯合靜脈免疫球蛋白。研究結果顯示患者治療有效率明顯升高。

對于難治性ITP，明确診斷，減少誤診，在提高療效的同時減少藥物副作用、提高患者生活質量是關鍵。

參考文獻：

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