*僅供醫學專業人士參考

近期，Circulation雜志發表了一篇觀點文章《PCI術後抗凝患者，是否應該常規篩查CYP2C19基因分型？》，讓我們一起來看看吧。

對于經皮冠狀動脈介入治療(PCI)後長期口服抗凝劑患者（OAC），如何平衡缺血和出血風險仍然是臨床實踐中的難題。

約10%的接受PCI治療患者有長期口服抗凝适應證。随着近期幾項關于抗血小闆治療的裡程碑試驗結果發表，指南中關于抗血小闆的臨床推薦正在發生轉變。建議PCI後短期三聯抗栓（阿司匹林 P2Y12受體抑制劑 口服抗凝劑；最長1個月，最短數天），随後6至12個月内單一抗血小闆治療[P2Y12受體抑制劑]，認為這種方法能較好地平衡出血和缺血風險。

氯吡格雷是一種被肝髒CYP2C19(細胞色素P450家族2亞家族C成員19)激活的前體藥物。2%至15%的人群中存在CYP2C19的2個等位基因的遺傳功能喪失變異，導緻氯吡格雷不良代謝和抗血小闆活性降低。盡管美國FDA在2010年發出了關于氯吡格雷對代謝不良者療效降低的黑框警告，但尚未将氯吡格雷藥物遺傳學檢測納入臨床常規管理。此外，大多數研究CYP2C19基因分型獲益的試驗都是為指導PCI後雙抗而非單抗選擇。

因此，一個合乎邏輯的問題出現了:

需要抗凝治療的PCI患者, CYP2C19藥物遺傳學檢測能提供有用的價值嗎？特别是在許多指南建議停用阿司匹林後，盡管同時抗凝治療，氯吡格雷抵抗是否會增加缺血性并發症的風險？

CYP2C19基因分型可确定患者的氯吡格雷代謝狀态。存在兩個無功能的等位基因為低代謝者（"氯吡格雷無反應者"）。這些患者體内氯吡格雷的生物活性降低，可能導緻支架置入後的血栓并發症，特别是在PCI術後停止使用阿司匹林後單一氯吡格雷藥物治療。CYP2C19基因約有35個（*）等位基因，其中CYP2C19*1被認為是野生型，而2個最常見的無功能等位基因是CYP2C19*2和CYP2C19*3。攜帶2個無功能等位基因的頻率因血統而異，歐洲和非洲血統的個體約為2%至5%，亞洲血統的個體高達15%，CYP2C19檢測可能具有特别大的價值。CYP2C19*17是一個常見的等位基因，與氯吡格雷的超快速代謝和較高的出血率有關。因此，CYP2C19基因分型可确定不同的代謝/生物活性狀态及抗血小闆活性：不良代謝者（2個無功能的等位基因）；中間代謝者（1個無功能的等位基因）；正常代謝者（無突變）；以及快速或超快速代謝者（1或2個超活性等位基因；見圖）。

CYP2C19基因分型可識别與氯吡格雷代謝狀态相關的等位基因，這一檢測已在臨床常規應用，其重要作用是，當基因中存在2個無功能等位基因時，能識别出氯吡格雷代謝不良患者(即“氯吡格雷無反應者”)。在這些患者中（尤其是在PCI後停用阿司匹林，僅用氯吡格雷單抗時），氯吡格雷的生物活性降低可能會導緻支架置入後的血栓形成并發症。

CYP2C19基因有大約35個(*)等位基因，其中CYP2C19*1是野生型，最常見的兩個無功能等位基因是CYP2C19*2和CYP2C19*3。攜帶2個無功能等位基因的頻率因血統而異，估計在歐洲和非洲血統的個體中為2%至5%,在亞洲血統的個體中高達15%。因此檢測CYP2C19可能特别有意義。CYP2C19*17是一種常見的等位基因，與氯吡格雷的超快速代謝以及較高的出血率有關。

可通過CYP2C19基因分型，在代謝/生物活性狀态和抗血小闆活性的範圍内，

對患者進行分類:

弱代謝者(2個無功能等位基因)；

中間代謝者(1個無功能等位基因)；

正常代謝者(無突變)；

快速或超快速代謝者(1或2個超活性等位基因；見圖)。

盡管氯吡格雷代謝不良者的血小闆抑制作用降低，但仍需要額外開展研究，以證實對計劃使用氯吡格雷和OAC治療個體進行藥物遺傳學試驗的獲益。特别是，與目前的标準治療(三聯療法後停用阿司匹林，繼續服用氯吡格雷和OAC 6至12個月)相比，尚不清楚通過基因型指導的方法是否真的能改善該人群的缺血和出血預後。在氯吡格雷代謝不良患者中，前瞻性研究應測試停用氯吡格雷并繼續服用阿司匹林、或強效P2Y12抑制劑聯合OAC，與繼續服用氯吡格雷聯合OAC相比，是否能減少缺血性結局而不顯著增加出血。在快速或超快速代謝者中，前瞻性研究應測試與持續氯吡格雷和OAC相比，停止氯吡格雷和持續阿司匹林是否能減少出血而不顯著增加缺血性結局(圖)。

在PCI術後抗凝患者中，未來設計基因型指導抗血小闆治療的臨床試驗時，需要考慮到以下幾個因素：

• 盡管在弱或中等代謝者中，氯吡格雷激活的程度較低，但其活性代謝物不可逆地抑制P2Y12。因此，最初的三聯治療期可以作為達到足夠濃度的氯吡格雷活性代謝物的橋梁，并為治療期的剩餘時間提供足夠的維持性抗血小闆治療。

• 對于新的第二代藥物洗脫支架，支架血栓形成的風險在第一個月最高，這與三聯治療期相一緻，之後患者可能會耐受較低水平的抗血小闆活性，而不增加缺血性結局的風險。

• 出血和缺血風險存在異質性，在任何研究中都應加以考慮。例如，如果代謝不良的患者在三聯治療期後需要更換氯吡格雷，高缺血和低出血風險的患者可能受益于強效P2Y12，而低缺血和高出血風險的患者可能受益于阿司匹林。三聯療法的最佳持續時間也需要個體化。

總之，對于計劃将氯吡格雷作為唯一抗血小闆藥物的接受PCI的、需要口服抗凝治療患者而言，我們強調了進一步開展藥物遺傳學研究，以探索CYP2C19指導的抗血小闆治療所能帶來的獲益。

來源：

CYP2C19 Genotyping in Anticoagulated Patients After Percutaneous Coronary Intervention: Should It Be Routine? Circulation . 2022;145(10):721-723. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057028.

作者：劉新夢 首都醫科大學附屬北京安貞醫院

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