序言： 盡管世界上第一例試管嬰兒路易斯·布朗是由自然周期的單卵經體外受精孕育而來，誘導多個卵泡發育的促排卵治療已成為IVF過程中的主要部分。有可移植的胚胎和選擇質量最佳的胚胎移植的理念是全世界公認的常規。初期的促排卵方案是單獨使用尿促性激素或者聯合應用克羅米芬或他莫希芬此類的口服抗雌激素藥物。在這些方案中，垂體仍然有功能，需要頻繁的血清監測，以發現散發性促黃體生成素（LH)峰。一旦出現LH峰，需要重新安排取卵日程；如果LH峰出現過早或者不足，這個周期就被取消了。Porter和Craft首先報道了，在IVF周期中應用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa),從而降低了這種風險。在20世紀80年代末期，GnRHa應用于臨床，展現了引人注目的效果，大大提高了臨床妊娠率并降低了周期取消數。而十年後，GnRH拮抗劑應用于臨床，形成了更簡單、使用時間更短，更有利于患者的方案。如今，許多IVF中心采用GnRH拮抗劑和激動劑聯合使用的方案。本文将簡述超促排卵的生理機制以及過去25年中促排卵方案的發展史，為臨床醫師實施個體化促排卵方案提供了循證醫學依據。

生理機制 初級卵泡經過長達80~90天的生長，形成在月經周期中可見的、且對促卵泡刺激素（FSH)敏感的2~4mm小窦卵泡。在一個正常月經周期中，FSH水平升高始于兩次連續的月經周期中間。最初的時候，一部分窦卵泡可以突破誘發排卵的FSH阈值并開始生長，這一時期維持續的中位天數為6天左右。由于升高的雌激素和抑制素B水平對垂體的負反饋作用，FSH水平開始降低，對FSH最敏感的卵泡持續生長，形成優勢卵泡，而其餘的逐漸閉鎖。大多數女性的優勢卵泡在月經周期的第7天出現，直徑在10mm,它比其餘窦卵泡擁有更多的FSH受體，還有LH受體，這能使它不受FSH降低的影響、繼續生長。在這種早期生長環境中，LH能刺激卵泡膜細胞中的雄激素底物生成，進而促進顆粒細胞産生雌激素。所有的IVF促排卵方案都試圖拓寬FSH窗，以求更多的窦卵泡能突破FSH阈值，這一過程稱為募集，此後繼續支持卵泡發育至成熟。 GnRHa與垂體促性腺細胞的LH釋放激素（LHRH)表面受體緊密結合，在藥物一受體複合物内在化之前，引起所有儲存的促性腺激素的釋放。與内源性LHRH不同的是，垂體受體與GnRHa在細胞内緊密結合，這一過程大約長達11天，之後垂體細胞失去大部分的細胞表面受體，這一過程被稱為脫敏或降調。可以通過噴鼻劑、每日皮下注射或每月注射一次的長效制劑給予GnRHa.相反，GnRH拮抗劑僅與垂體促性腺激素細胞的表面受體結合，阻斷它的功能。當停止使用拮抗劑後，這一特性使垂體很快的恢複功能。促排卵方案使用哪種促性腺激素？外源性FSH來源于尿液以及重組生物制品（詳見表13. 1),這兩種途徑都可以制備高純度的促性腺激素。尿促性腺激素通常不是單一效應的，具有hCG來源的有限的LH樣活性。也有重組的LH和hCG.在臨床上，選擇不同促性腺激素制劑是否會造成不同的結局一直存在着極大的争議＂。盡管早期的研究提示應用含有LH活性的制劑獲得的優質胚胎顯著的增加和較高的持續妊娠率，2010年發表的最新的荟萃分析，納入了16項研究，共4040個患者，得出的結論是：無論應用哪種制劑，在臨床妊娠率上沒有顯著性差異口。然而，大多數的研究表明應用重組制劑獲卵量多）。另外，現實問題是GnRHa對垂體不同程度抑制可能造成内源性LH水平過低，無法滿足雄激素底物合成的需要。當使用具有長期抑制作用的長效激動劑時，應用含有LH活性的制劑是明智的。此外，一些研究表明在晚卵泡期添加LH對那些卵巢儲備功能低下的女性是有幫助的。當優勢卵泡形成後，它具有LH受體，可在外源性LH的作用下持續生長，近期有學者證實這一理論。在應用拮抗劑方案的女性中開展的一項初步研究，當最少有6個直徑大于12mm的卵泡，并且雌激素水平高于600ng/L時，給予200IU的hCG替代重組FSH,發現顯著地縮短了促排卵時間，降低了FSH使用的總劑量，并未影響研究組的37%持續妊娠率。當然，這些鼓舞人心的結果需要更多的研究來證實。重組生物學的發展促進了一種新的FSH分子融合物産生，它含有a亞基和β亞基，其中β亞基由hCGβ亞基粘附于羧基末端肽修飾而成。這樣就形成了長效的FSH制劑，半衰期延長了2倍。這種新的分子稱為絨促卵泡素a(Corifollitropin alfa,先靈葆雅），擁有重組FSH(rFSH)類似的藥效學，可以啟動和維持卵泡生長達一個星期之久。數學模型顯示，長效FSH的作用劑量取決于女性的體重，60kg以下的婦女需要100μg的劑量，60kg以上體重需要150μg.Engage 試驗（n=1506)在固定啟動劑量的拮抗劑促排卵方案中，比較了應用絨促卵泡素a和傳統重組FSH(促卵泡素β)的作用。自第八天起使用rFSH,直至卵泡達到使用hCG的标準。兩組的促排卵時間、獲卵量以及妊娠率都相近。另一需要關注的是卵巢過度刺激綜合征（OHSS)發生的可能性，這兩組經過仔細篩選的試驗參與者的OHSS發生率相近。雖然大部分關于不同促性腺激素制劑比較的研究采用的是GnRHa方案，最近GnRH拮抗劑的研究也顯示了類似的效果。因此，有理由推斷大多數情況下醫生和病人決定選擇何種制劑。

使用劑量是多少？超促排卵需要足量的FSH以超過FSH阈值，實現多卵泡發育，這一劑量存在個體差異。劑量不足會減少成功幾率，而用量過大會增加IVF治療最嚴重的副作用一 OHSS發生的風險。每個臨床中心的FSH啟動劑量不同，通常是每天使用100~250IU,高齡女性要适當的增加劑量。需要根據影響促排卵效果的各種因素，如吸煙、窦卵泡計數（AFC)、卵巢體積減小和年齡的增大，來确定使用劑量。個體化FSH用量，實現了更高的臨床妊娠率和更低的OHSS發生率。由于BMI指數較大的女性要達到與正常人類似的促排卵效果需要更高劑量的FSH,體重指數也是決定FSH用量的另一個重要參數。如今可以使用一些能更準确反映卵巢功能的指标包括抗苗勒管激素（AMH)和AFC聯合來确定最合适的劑量。近期的一項荟萃分析提示，年齡小于39歲且排卵正常的女性，最佳啟動劑量為每天150IU/L.這一劑量使獲卵率、臨床妊娠率、胚胎冷凍保存率與降低OHSS發生率達到最佳平衡山。雖然随着年齡增長而增加FSH的用量已成為臨床常規，但這并不能彌補年齡相關的獲卵量下降。有證據表明，在卵巢儲備功能下降的女性中，FSH的劑量增至300IU以上似乎不能帶來任何益處。根據多囊卵巢綜合征（PCOS)女性的誘導排卵方案，提出了IVF促排卵的遞減方案，采用較高劑量的FSH啟動，以募集最初的一批卵泡，五天後降低FSH的劑量，關閉FSH窗，從而停止進一步募集更多的小卵泡，以降低患OHSS的風險。盡管有充分理論依據，但尚無确鑿的證據來支持這種方案。什麼時間開始促排卵？超促排卵的原則是讓FSH窗持續開放，以募集一批卵泡。在GnRHa周期中，需先根據低血清雌激素水平或超聲觀察到薄的子宮内膜以及無卵巢活動來确定垂體出現降調節，然後開始促排卵。在垂體功能正常的女性，如拮抗劑周期，通常在周期第二天開始使用FSH.然而，最晚在第七天開始使用FSH,盡管發育的卵泡數量較少，仍然可以實現多個卵泡發育。這一重要的發現為降低OHSS發生風險和減少大量多餘的卵母細胞、胚胎的微刺激方案奠定了基礎。

傳統的促排卵方案和溫和的促排卵方案，哪一個更好？

越來越多的證據表明，與傳統方案相比，溫和促排卵方案在各個方面都占優勢。與獲得十個卵的傳統方案相比，溫和促排卵方案雖然獲得五個卵，但的确達到了獲卵量更少，種植率最佳的效果。近期的兩個研究表明，雖然傳統的高劑量方案會産生更多的卵母細胞，形成更多的胚胎，但是進一步研究發現非整倍體常見，最終這兩種方案的整倍體胚胎的數量相似。與自然周期相比，傳統促排卵方案産生的高濃度甾類激素，會對子宮内膜的容受性産生負面影響。如果實施溫和促排卵方案聯合單胚移植，現已證實比傳統刺激方案的每個活産兒的性價比更高，并且取代了長期以來的兩個胚胎移植。

總之，溫和促排卵方案對患者更有利，需要的藥物更少，并發症如OHSS的發生率更低。

什麼時間使用hCG?

大約在取卵前34~36小時注射人絨毛膜促性腺激素，啟動一系列級聯反應，實現卵母細胞最後成熟即形成MII期卵母細胞所必須的減數分裂和排卵。尚無證據表明重組hCG(劑量：6500IU)比尿源性hCG(劑量：5000~10000IU)更有效。在應用拮抗劑方案中，有明顯OHSS患病率風險的女性，一次性使用GnRHa刺激存儲的LH釋放，形成LH峰，激發排卵。雖然這樣可能會降低了OHSS發生的風險，但本周期行自體胚胎移植的妊娠率會顯著的降低。然而，這種方法已經在供卵周期成功的應用。

選擇哪種GnRH類似物？

目前，大多數的促排方案采用GnRHa或GnRH拮抗劑來阻斷LH峰4.最常用的激動劑方案中，在啟動促排卵前有長達10~14天的降調期，稱為長方案。激動劑可以在早卵泡期或者黃體中期開始使用，兩個時間段的效果相同。激動劑持續應用到使用hCG時。雖然長效制劑因過度抑制而需要加大促性腺激素的劑量，但所有的激動劑獲得的持續妊娠率都相近。GnRH拮抗劑方案常用的兩種方案，一是固定方案在促排卵的第六天開始使用，二是靈活方案在優勢卵泡長至14mm時應用。這兩種方案同樣有效。使用拮抗劑方案的潛在缺陷是依賴于自然周期，很難有計劃的安排工作。這一缺陷可以通過應用口服避孕藥進行預處理來解決。使用口服避孕藥的時間是彈性的，應在開始促排卵前五天停止服用口服避孕藥。總之，最近一項荟萃分析證實，與拮抗劑周期相比，盡管應用GnRHa獲得了更多卵，但二者的整體活産率沒有差異（OR 0. 86,95%CI 0. 72~1. 02).激動劑周期因為用藥時間長，包括應用GnRH類似物和FSH的使用時間，注定對患者不利。另外，應用拮抗劑能顯著地降低OHSS 住院率（OR 0. 46, 95%CI0. 26~0. 82) .

特殊适應證的方案生育力的保存

進行放療或者化療治療的患者面臨着喪失卵巢功能的局面，需要在短時間内存儲卵母細胞或胚胎以保留生育力。大多數的IVF方案有周期依賴性。在那些已經應用口服避孕藥的患者，一項改良的拮抗劑方案可能是最具有時效性的方案，所需的促性腺激素劑量取決于年齡。可以在取卵後開始放療或化療。

多囊卵巢綜合征多囊卵巢給IVF的促排卵帶來了特殊的挑戰－OHSS的高風險。需要住院治療的嚴重OHSS的發病率通常波動在1%~2%,但是在PCOS患者的嚴重OHSS發病率增加至5%左右。這是由于PCOS人群含有大量的FSH阈值相似的窦卵泡，導緻了多卵泡發育。需要審慎的應用FSH,采用較低的啟動量（100IU)開始，并且嚴密監測。GnRHa方案的引進為那些容易出現早發性LH峰的PCOS患者的IVF帶來了巨大的變革。盡管大多數比較GnRH類似物的IVF方案都排除了PCOS女性，并且比較性研究量少，但沒有足夠的有說服力資料能得出最終的結論。然而，PCOS婦女發生OHSS的風險顯著的增高，應用拮抗劑周期似乎是明智的選擇。此外，添加二甲雙胍似乎能顯著地降低發生OHSS的風險。

嚴重的子宮内膜異位症與輸卵管因素不孕的女性相比，患嚴重的子宮内膜異位症女性的妊娠率更低。三個小規模的研究提示，在促排卵前使用長效的GnRHa3~6個月可以提高臨床妊娠的幾率。這一結論尚需要開展大規模試驗來證實。

低反應者經過卵巢儲備功能試驗判定的或既往的IVF治療中對促排卵反應不良的卵巢儲備下降的婦女仍是非常棘手的問題。雖然嘗試了很多治療，幾乎沒有措施被證實是成功的，根本性的問題在于卵巢功能衰退無法逆轉。事實上，有些已經回歸到自然周期的IVF,并在年輕的女性取得了一定的效果。通常使用稍高劑量的促性腺激素（不超過300IU的FSH,詳見上文）和LH活性的藥物，然而最近的一篇綜述表明，除了在整個促排卵期間添加生長激素治療，在促排卵方案中沒有任何處理措施能影響IVF結局。然而，一些小型研究證實使用生長激素後活産率增加（OR 522, 95%CI 1. 09~24. 99).鑒于考慮到費用和添加生長激素治療尚存質疑，在有更好的證據證實生長激素的益處之前，不應使用。結論在過去的25年中，IVF的促排卵方案有了長足的進展，并且有了很多可供選擇的藥物。

随着更複雜的技術誕生，使我們能更精細的觀察子宮内膜和胚胎，我們對超促排卵對卵巢和子宮生理潛在影響的理解已經發生了變化。能夠明确的是，簡單、對患者更有利的方案是更安全、也能有效的節約成本。

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