六、無機物

藥物在生産、貯存過程中可能會使用或引入某些無機物，本文就藥物中的無機物雜質限度展開讨論。

01無機物雜質控制策略

藥物中的無機物雜質控制主要分為2大類：未知與已知。

未知無機物雜質主要是指來源或/與成分不确定的無機雜質，如粉塵、設備浸出物、物料引入等，該類雜質主要通過GMP、研發設計與某些通用檢測項目如熾灼殘渣、不溶性微粒、重金屬等控制。

已知無機物雜質主要是指在藥物生産過程中有意添加或使用的、或指導原則（ICHQ3D）要求評估的物質。對于已知的無機物雜質，如為多個元素組成，其限度的錨點一般為其中某個元素（如氯化物檢查、钯）或某些元素組成的原子團（如硫酸鹽檢查），較少基于全部的分子結構制定限度。錨點的選擇主要從安全性與檢測的可行性兩個方面出發；如多個元素的安全性風險存在顯著差異，一般以安全性風險最高的元素或原子團為錨點，例如原料藥合成工藝中用到氯化钯，一般以钯為錨點；如多個元素的安全性風險無顯著差異，則以檢測難度較小的部分為錨點，如硫酸鈉一般檢測硫酸鹽，較少檢測鈉鹽，因鈉自然界含量高易被幹擾且定量檢測需要昂貴的設備，檢測結果誤差與操作難度均較大。

錨點确定後，雜質限度制定過程如下文所述：

基于安全性制定雜質限度的操作方法從上到下依次為：

a）确認是否為組成人體的常量元素或代謝物；如是，則認為安全性風險較低，主要基于實際可能性或後續影響制定合理限度；否則進入下一步。

b）查閱相關指導原則或文獻資料，确認是否收載；如ICHQ3D，收載則按照指導原則的規定制定限度；否則進入下一步。

c）核對是否有相關官方要求，如食品标準、環境衛生标準等；有官方要求同官方要求；否則進入下一步。

d）檢索毒理學數據庫，基于毒理學數據計算PDE/AI；

e）必要時進行安全性相關的試驗。

注：

人體常量元素包括氧、碳、氫、氮、鈣、磷、硫、鉀、鈉、氯、鎂。

人體必需微量元素包括鐵、碘、鋅、硒、銅、钼、鉻、钴。ICHQ3D未收載的該類元素的限度（口服給藥途徑）可WS/T 578.3—2017《中國居民膳食營養素參考攝入量第 3 部分：微量元素》建議的日推薦攝入量（見下表），其他途徑建議基于毒理學研究數據制定。

如無機物雜質安全性風險很低，或雜質含量低于基于安全性制定的限度，則根據實際可能性與後續影響評估合理的限度。

02限度制定案例

人體必需常量元素之一，是多種酶的激活劑。具有調節細胞鉀、鈉分布，維持骨骼生長和神經肌肉興奮性等功能。

由此可知，鎂作為藥物中的雜質，安全性風險較低，基于實際可能性一般建議限度不超過0.1%。

人體必需微量元素之一，合成甲狀腺激素的成分之一。攝入不足可引起碘缺乏病。長期過量攝入可導緻高碘性甲狀腺腫等危害。WS/T 578.3—2017《中國居民膳食營養素參考攝入量第 3 部分：微量元素》建議的日推薦攝入量為0.12mg。

某藥物最大日劑量為100mg，原料藥合成工藝中引入碘離子，碘離子的殘留限度應為多少？

允許的限度0.12mg/100mg=0.12%，可基于多批次實測值适當收緊限度。

世界衛生組織早已把鋁列為食品污染源之一，成人每日的鋁攝入量應控制在4毫克以下。《GB 2760食品添加劑使用标準》中規定鋁的殘留量最大不得過500 mg/kg（海蜇）。

Q1

某藥物最大日劑量為100mg，原料藥合成工藝中引入鋁，鋁的殘留限度應為多少？

A

允許的限度4mg/100mg=4%，基于實際可能性一般建議限度不超過0.1%；或參考食品添加劑标準設置限度為0.05%。

口服藥物可以通過查閱《GB 2760食品添加劑使用标準》，檢索相關食品添加劑允許的限度。

亞硝酸鹽在各類食品中允許的最大殘留量為70mg/kg（以亞硝酸鈉計）。在口服藥物中的亞硝酸鹽的限度為70×（1-23÷69）=47ppm。

硫酸鹽的安全性風險較低，如石膏（硫酸鈣）在豆制品中大量應用，《GB 2760食品添加劑使用标準》中規定石膏在各類食品（豆制品除外）中的最大用量達到10g/kg，因此一般基于實際可能性制定限度。

Q2

原料藥合成工藝中用到硫酸鈉，需在原料藥中控制硫酸鹽，多批次實測值硫酸鹽結果為0.5%~0.8%之間，限度應為多少？

A

原料藥中殘留的硫酸鹽限度一般不超過0.1%，應首先優化工藝清除殘留的硫酸鈉，提高産品質量，再根據多批次實測值制定合理的限度（見本系列文章之雜質限度一般原則的實際可能性）。

Q3

某藥物最大日劑量為100mg，原料藥合成工藝中用到碳酸铯，铯殘留限度應為多少？

A

檢索得到毒理學數據：LD50 Mouse ip 1700 mg/kg（源自HSDB）

NOEL=1700/2000=0.85 mg/kg

PDE=0.85×50/12×10×10×1×1=0.035mg

限度=0.035/100=0.035%或350ppm

注：

由LD50計算雜質限度的方法見本系列文章之小分子有機化合物。

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