在科學研究中，或許在生活中的其他維度也是如此，不能隻是走别人走過的路，要真正做出一些重要的、具有持久價值的東西，一些新的東西。

我緻力于研究在血液中循環的DNA，這個領域的不尋常之處在于，DNA通常存在于細胞内。但有趣的是，我在過去的25年裡一直在觀察在細胞外循環的DNA，實際上一開始很多人認為這方面可能不會有任何進展。

我開始着手這個領域的工作，是因為産前診斷。一位孕婦如果想知道胎兒是否患有染色體疾病，最準确的方法就是做羊水穿刺，但這技術是有入侵性的，而且有可能對胎兒造成傷害。因此，當時作為一個年輕的醫科生，我想能不能從母親那裡采集血液樣本來完成産前診斷，這樣就有可能避免風險。

然而，我們知道嬰兒的血液循環系統和母親的血液循環系統是分開的，那怎麼能做到呢？我想，也許現有的想法是不全面的，也許嬰兒會在母親的血液中釋放一點DNA。所以如果嬰兒是一個男孩，就可以在母親的血液中看到來自Y染色體的DNA。這是探索的第一步。

孕婦進行産前檢查最首要的是出于對胎兒可能患有唐氏綜合征的擔心，即一般情況下人有46條染色體，唐氏綜合征胎兒則會多出一條21号染色體。那麼要檢測是否真的患有唐氏綜合征，就必須從懷疑有唐氏綜合征的對象那裡分離出細胞，然後分析這個細胞有多少條染色體。

但正如我所考慮的，DNA在細胞外“遊泳”。所以怎麼通過外部流動的東西去窺探内部的情況？這實際上非常有趣，我們花了十年的時間才真正想到應該怎樣做。

我們在想的是，如果有數百萬個分子漂浮在血液中，其中一些是嬰兒的，一些是母親的，因為我知道人類基因組序列，也許我可以随機對這些DNA分子進行排序，然後映射到每條染色體上。如果比例在考慮染色體的長度後是一比一，那是正常的，如果偏離一比一就是不尋常的。

這就像我想知道你錢包裡有多少硬币，我可以要求你現在把錢包拿到桌子上來，但這是「侵入性」的做法。另一種方式，如果我能創造一個公平、準确的天平，請你站在天平上。當你有兩枚硬币時和你隻有一枚硬币時，你的體重會出現一點變化，我就可以用這種方式來獲知錢包裡的硬币數。

而當我這樣做的時候，我發現測試的準确性令人驚訝——準确率為99.7%。這個準确率如此之高，以至于我在完成這一技術的大型臨床測試的十個月内，這項技術便迅速被多間生物技術公司采用。而現在，它已經成為世界上90多個國家或地區的臨床常規測試技術。這項技術被稱為無創産前檢測（Non- Invasive Prenatal Testing），簡稱NIPT。

通常情況下，如果遵循原有範式，在我完成這些工作以後，我就可以放松下來。但我決定挑戰自己，能不能創建另一個技術上不同的測試方式，而且是現有的模式裡所不包括的？

我們的基因組有30億個堿基對，如果你把整個基因組的DNA分子串連起來，長度會非常驚人，大概有兩米。但當我去測量的時候，卻發現血液循環中的DNA非常短，大約有50到200堿基對，胎兒遊離DNA的大小分布會比母體遊離DNA更短。

這意味着在血漿中，我們得到的嬰兒遊離DNA越多，整體長度就會越短。于是通過一些計算，我們就能知道血漿中采集到的胎兒DNA濃度。這一點至關重要，因為濃度是無創性産前檢查準确性的最重要決定因素。而在這項技術之前，要衡量準确性是頗為複雜的事情。

還可以更進一步嗎？

我們知道了母體遊離DNA比胎兒遊離DNA的大小分布更長，同時如果胎兒患有唐氏綜合征的話，它将有一個額外的第21号染色體，這也會釋放較短的DNA到母親的血液中。

那麼，分離含有這些片段的血漿，對這些片段進行測序，并與參考染色體序列進行比對。然後通過計數來确定來自每條染色體的cfDNA（胎兒的cfDNA源于胎盤滋養細胞的更新，約占孕婦在孕中期時體内總cfDNA的10%）相對長度，就可以判斷某條染色體相對比例是否過高。如果是來自21号染色體的cfDNA的相對長度不正常地短，那就表明胎兒有21三體綜合征。于是，這就設法創造了一種新的方法。

所以簡而言之，我希望通過這個曆程表達的是，即使我們找到了一個解決方案，我們依然可以再思考，也仍然需要繼續前進，或許就會有新的方案出現。

（作者盧煜明，分子生物學臨床應用專家，英國皇家學會院士、美國國家科學院外籍院士、香港科學院創院院士、香港中文大學李嘉誠健康科學研究所所長及化學病理學系主任，2022年拉斯克臨床醫學研究獎獲得者、2021年科學突破獎–生命科學獎獲得者以及2016未來科學大獎-生命科學獎獲得者。本文部分内容整理自盧煜明在“香港論壇·科學建未來”上的演講，經作者審閱後，授權澎湃科技刊發。）

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